審批之路幾經波折之後，艾爾茲海默病領域又迎來一款新藥。
當地時間2024年7月2日，美國藥企禮來（LLY.US）公告稱，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了其艾爾茲海默病新藥Kisunla（通用名：donanemab，多奈單抗），用於治療出現艾爾茲海默病早期癥狀的成年人，包括輕度認知障礙（MCI）患者以及處於輕度癡呆階段的AD患者。這些患者需被確認存在澱粉樣蛋白病理。
禮來新聞稿稱，Kisunla是第一個有證據表明在澱粉樣斑塊清除後可停止治療的澱粉樣斑塊靶向療法，因此預計該療法可以降低治療成本並減少輸液次數。
艾爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）是以進行性認知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經系統退行性疾病，臨床上表現為記憶下降、失語、人格和行為改變等。它也被認為是研發黑洞，全球藥企投入巨額研發資金，但成功者寥寥。
Kisunla是美國FDA批準上市的第二款艾爾茲海默病新藥，第一款是日本衛材藥業（Eisai）和美國渤健公司（BIIB.US）聯合開發的Leqembi（通用名：lecanemab，侖卡奈單抗）。2024年1月，Leqembi在中國獲批上市（商品名：樂意保），2024年6月28日，衛材中國公告其正式在中國上市。
據禮來公告，Kisunla的價格為695.65美元/瓶，其6個月、12個月、18個月治療費用分別為1.25萬美元、3.2萬美元、4.87萬美元。禮來稱，當患者達到預定的澱粉樣斑塊清除標準，可以停止使用Kisunla。根據澱粉樣蛋白水平，17%的患者在6個月時完成治療，47%的患者在12個月時完成治療，69%的患者在18個月時完成治療，費用因此不同。在美國，Leqembi的年治療費用約為2.65萬美元，沒有停藥方案。兩種藥物在使用頻率上也不同，Kisunla每月使用一次，Leqembi每兩周使用一次。
據禮來公告，Kisunla的獲批是基於一項III期臨床試驗（TRAILBLAZER-ALZ 2）的結果，其顯示，疾病進展最早期的患者使用Kisunla的效果最好。在18個月的試驗期內，參與者被分到兩組人群中進行分析：疾病進展較早期的一組（具有低至中等水平的tau蛋白）和整體人群，包括低、中和高tau水平受試者。在疾病進展較早的人群中，接受Kisunla治療的患者在綜合艾爾茲海默病評分量表（iADRS，包含記憶、思維和日常功能的衰退速度）與安慰劑相比顯著減緩了35%。依據iADRS量表，在整體人群中，藥物治療則顯著減緩了22%。在兩組受試者中，接受Kisunla治療的受試者比接受安慰劑的受試者疾病進展至下一臨床階段的風險降低39%。
18個月時，在所有受試人群中，治療使澱粉樣斑塊平均減少84%，此數值在安慰劑組患者中僅為1%。約一半的受試者在12個月時達到預定的澱粉樣斑塊清除標準，約每10名受試者中有7名在18個月時可達到此閾值。
支持Leqembi獲批上市的是III期臨床試驗（CLARITY AD）的結果，與安慰劑相比，使用Lecanemab治療18個月後，患者的認知和記憶功能下降的速度減慢了27%。這項臨床試驗主要根據臨床癡呆評定量表（CDR-SB）來評估患者的認知和記憶功能。
安全性方面，兩種藥物均存在澱粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）的副作用。此前FDA推遲批準Kisunla的上市申請，一個重要的原因就是希望進一步了解其安全性。（詳見澎湃科技報道：【一波三折！FDA第二次延遲批準禮來艾爾茲海默病新藥上市】）
此次Kisunla獲批上市對臨床有何意義？兩個備受期待的艾爾茲海默病新藥上市，將對艾爾茲海默病的研究和治療產生什麽影響？7月3日，澎湃科技專訪了復旦大學附屬華山醫院神經內科主任醫師郁金泰教授，他長期從事艾爾茲海默病的臨床和基礎研究，建立了中國人艾爾茲海默病生物標記和生活方式研究（CABLE）佇列，牽頭聯合多國權威專家制定第一個艾爾茲海默病循證預防指南。
【對話】
澎湃科技 ：你如何評價禮來艾爾茲海默病新藥Kisunla的上市？
郁金泰（復旦大學附屬華山醫院神經內科主任醫師） ：艾爾茲海默病藥物Kisunla獲得FDA批準上市，成為第二個獲批用於治療早期艾爾茲海默病的抗澱粉樣蛋白（Aβ）單複制抗體療法，讓早期艾爾茲海默病患者有了更多的選擇，擁有多種治療方案是我們一直期待的艾爾茲海默病治療領域的重大進步。
澎湃科技 ：衛材/渤健的Leqembi已經在中國上市，並且已經開出了處方，你接觸到的患者反饋如何？臨床上使用兩種藥物的患者人群有不同嗎？
郁金泰 ：首批在華山醫院接受侖卡奈單抗治療的6名早期艾爾茲海默病患者在首次用藥後，目前均未出現副作用。我在用藥當日及次日問診並查體他們的狀況良好，患者們很開心能夠獲得新藥治療，他們積極、樂觀的精神也給我們醫護人員帶來了很大的鼓勵，我們很期待後續對患者澱粉樣蛋白清除效果及療效的進一步觀察與隨訪。
未來，在臨床上使用侖卡奈單抗和多奈單抗的患者人群存在一些共性和一定的差異。兩種藥物的適應證相似，都是針對早期艾爾茲海默病人群，且都需要生物標誌物的診斷支持。區別可能在於藥物不良反應、給藥方式、給藥時間等方面。侖卡奈與多奈單抗同屬於抗Aβ單複制抗體療法，他們都存在有與藥物作用機理相關的副作用，包括輸液反應、澱粉樣蛋白相關成像異常等，根據臨床試驗數據來看發生頻率各有不同，程度大多為輕度至中度。侖卡奈采用每2周一次的給藥方式，多奈單抗采用每4周一次的給藥方式，這為患者帶來了不同的治療體驗。在給藥時間上，侖卡奈單抗可選擇在18個月後繼續輸註，多奈單抗可考慮根據澱粉樣蛋白清除的情況機動選擇在用藥後6個月或更長治療時間之後停用。
澎湃科技 ：簡單比較兩種藥物的數據，似乎是Kisunla減緩認知下降的能力更強，可以這樣說嗎？而且使用Kisunla的頻率比Leqembi更低，你覺得會影響患者和醫生的使用偏好嗎？
郁金泰 ：從兩個藥物的III期臨床試驗數據來看，二者都達到了主要的結局終點，均可有效緩解疾病進展。侖卡奈單抗用藥組相較安慰劑組認知能力下降減緩了27%。多奈單抗在整體人群和低或中度tau病理患者中用藥組減緩了疾病進展22%，其中低或中度tau病理沈積患者（主要關註的研究人群）延緩疾病進展達35%。侖卡奈單抗與多奈單抗二者在亞組分析中均發現高度tau病理沈積患者的獲益程度較低中度患者減低，這突顯了早期啟動治療的重要性。
使用頻率的差異是影響治療選擇的因素之一。多奈單抗每月來院輸註一次，對患者而言需要去醫院的次數減少，間接降低了治療的負擔和成本。在實際臨床決策中應個體化分析，預期療效、安全性和患者的個體需求同樣重要。
澎湃科技 ：此前FDA討論是否透過Kisunla的上市申請時，對它的安全性尤為關註。你怎麽看待Kisunla的安全性問題？
郁金泰 ：抗Aβ單複制抗體療法可能會出現ARIA，Kisunla也同樣存在。這是一種常見的副作用，通常不會引起任何癥狀，但在某些情況下可能會變得嚴重，甚至可能致命。ARIA通常表現為大腦區域的暫時性腫脹，通常隨著時間的推移而消失。有的人大腦內部或表面可能會出現微出血或偶有大面積的腦出血。大多數人沒有癥狀，但有些人可能會出現頭痛、眩暈、惡心等表現。遺傳風險因素（載脂蛋白 E ε4 基因攜帶者）可能導致ARIA風險增加。因此，進一步評估ARIA的風險，對於確定最佳的風險管理方法和最大化療效是重要的。透過在早期嚴密監測ARIA的發生有助於後續的治療安全。
澎湃科技 ：Kisunla和Leqembi都是基於Aβ級聯瀑布假說開發的，兩種藥物的上市是否讓該假說的證據更加堅實？你如何評價Aβ級聯瀑布假說？
郁金泰 ：艾爾茲海默病病因復雜，發病機制不清，目前最被科學界認可的主流發病假說是「澱粉樣蛋白瀑布級聯假說」，該假說認為由於Aβ澱粉樣蛋白的過多生產或不及時清除，導致可溶性Aβ寡聚體和不可溶的澱粉樣蛋白沈積在大腦中形成澱粉樣蛋白斑塊，進而促進下遊tau蛋白病理學的擴充套件，最終導致神經元功能失常和死亡。基於這一發病機制假說，Aβ靶向療法的治療假說是如果將大腦中的Aβ水平降低到非致病水平——即降低到不能促進tau蛋白病理學擴充套件的水平，那就可以帶來臨床方面的獲益。侖卡奈、多奈單抗等多個Aβ新型靶向生物制劑臨床試驗取得成功進一步證實了「澱粉樣蛋白瀑布級聯假說」的正確性，並為艾爾茲海默病治療領域帶來了突破性進展。新的治療方式可以從生物標誌物水平清除致病蛋白，能夠更有效地延緩疾病進展，幫助患者在更長時間內保持較好的認知功能和獨立生活能力、減少社會和家庭負擔等等。
澎湃科技 ：兩種針對Aβ的藥物上市後，未來艾爾茲海默病的治療會向什麽方向發展？
郁金泰 ：兩種靶向Aβ疾病修飾藥物的上市將改變艾爾茲海默病臨床治療現狀和未來研究的重點。靶向Aβ疾病修飾藥物強調在疾病早期階段進行診斷和幹預，有助於促進艾爾茲海默病從臨床診斷真正走向生物標誌物診斷相結合的精準診療新時代。同時，根據患者的具體生物標誌物、遺傳背景和病情特點需制定個人化治療方案，提高療效和安全性。除了Aβ，AD藥物研發也在關註其他病理機制，如tau蛋白、神經炎癥、突觸功能障礙等。多靶點治療可以提供更全面的療效，減少單一靶點治療的局限性。
隨著侖卡奈單抗投入使用，我們團隊還將開啟一項新的臨床研究，來探討聯合使用β澱粉樣蛋白抗體藥物和改善癥狀藥物對早期艾爾茲海默病患者進行「標本兼治」綜合治療的效果。我們也牽頭了remternetug（禮來的另一款抗Aβ抗體療法）的國內III期臨床研究，期待為靶向Aβ疾病修飾藥物在中國的套用獲得更多的治療經驗。
我相信，艾爾茲海默病靶向精準治療新藥的臨床使用只是一個開始，隨著基礎研究理論突破、精準診斷、靶向藥物研發的不斷深入，這一領域還存在無限可能，艾爾茲海默病將來完全有希望成為一種能被攻克的疾病。
