華東師大×浙江大學
聯手合作
揭示小分子直接開啟孔道區的
新型調控機制
為激動劑型別的藥物發現提供了新路徑
藥物研究小科普 藥物通常分為抑制劑和激動劑，前者降低靶標的活性，後者增加靶標的活性。
離子通道具有非常廣泛的生理功能，是前三大藥物靶標之一，其抑制劑和激動劑均是藥物開發重要方向。
目前靶向離子通道的藥物主要是抑制劑，也被稱為阻斷劑，其作用機制較清晰，即阻斷離子進出路徑。然而，靶向離子通道的激動劑發現面臨挑戰，急需建立激動調控理論，促進激動劑類藥物開發理性化。
離子通道具有廣泛且重要的生理和病理功能，因此是藥物靶標和潛在藥物靶標的重要來源。然而，離子通道小分子調控劑發現相對困難，成為靶向離子通道藥物開發的堵點。
華東師範大學生命科學學院陽懷宇課題組持續構建離子通道新調控理論，提出「靶向中間態」和「配體-離子直接作用」等非經典調控機制，為離子通道藥物設計奠定基礎。
近日，該團隊與浙江大學基礎醫學院郭江濤課題組合作，揭示了小分子直接開啟孔道區的新型調控機制，研究結果於2024年1月2日以 A small-molecule activation mechanism that directly opens the KCNQ2 channel 為題線上發表於 Nature Chemical Biology 雜誌。
文章的第一作者是華東師範大學研究生張少英，浙江大學研究生馬德敏，華東師範大學研究生王昆和李婭。通訊作者為華東師範大學陽懷宇教授、張乾森青年研究員和浙江大學郭江濤研究員。
表征離子通道的開放態狀況通常可用開放機率和電導兩個參數列征。外源性離子通道激動劑通常是穩定離子通道開放態，增加開放態的機率，而不改變電導。
電壓門控鉀離子通道KCNQ2及KCNQ2/3異聚體是抗難治性癲癇和漸凍癥等重大疾病的潛在靶標，受到制藥工業界廣泛關註。
研究人員透過電腦輔助藥物設計發現KCNQ2及KCNQ2/3的新型小分子激動劑Ebio1。電生理實驗顯示該小分子發揮特殊激動作用，能增加通道的電導。
結合冷凍電鏡、突變、分子模擬和小分子衍生物探針等手段，研究人員進一步揭示Ebio1是透過破壞S303側鏈和F305主鏈羰基氧之間的作用，驅動構成孔道的S6螺旋發生扭曲開啟（twist-to-open）運動，從而使得通道孔道區開放至新型開放狀態。
KCNQ2通道新型激動劑Ebio1活性特征及其作用機制
該工作表明，增加離子通道電流不僅可以透過增加開放機率實作，亦可透過增加電導來實作，為激動劑型別的藥物發現提供了新路徑。
文章的第一作者是華東師範大學研究生張少英，浙江大學研究生馬德敏，華東師範大學研究生王昆和李婭。通訊作者為華東師範大學陽懷宇教授、張乾森青年研究員和浙江大學郭江濤研究員。該研究受到國家重點研發計劃戰略性科技創新合作重點專項等基金的資助。
來源｜科技處 生命科學學院
編輯｜吳瀟嵐
