師說·華山
王堅 教授 博導
復旦大學附屬華山醫院神經內科副主任
我今天與大家分享的話題是「交叉融合視角下的亞專科學科建設：從傳承到創新」。
人類文明的層次或者說進步，一個重要的指標就是它的分工有多細。當然，分工最終要產生效益，就必須要有合作。大到一個國家、一個社會，小到一個學科、一個亞專科，可能都面臨類似的這個問題。我今天會從我們帕金森亞專科與不同學科交叉融合的維度與大家探討這個話題。我認為，
在宏觀鏈條中交叉融合：維度決定高度
學科、專科要持續發展，很重要的一點是要認識到，在醫學的創新發展中，很多工作靠我們自己是完成不了的，必須在更宏觀的視野中定位自己，找到可以一起前進的同道。
宏觀鏈條上，維度包括基因，微觀表型、介觀表型、運動等宏觀表型等，其中，我們亞專科重點聚焦幾個維度，從基因、分子，有了結構生物學冷凍電鏡，到了原子，再到顯像，環路，行為學。在這一系列工作中，有四個領域的工作特別契合我們要討論的主題「交叉融合」，包括帕金森領域的分子影像、冷凍電鏡下的結構生物學研究、帕金森慢病管理與電腦視覺運動功能障礙人工智能分析領域，都涉及很多學科，需要專業人士、專業團隊協助。
我標題裏提到「傳承」。帕金森疾病傳承的源頭，是我們神經內科蔣雨平教授在二十多年前一個國家科技部十五科技攻關專案。那時候用的是99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像做多巴胺轉運體顯像，幫助鑒別早期的帕金森和特發性震顫。後來我們用了PET，有了更高的分辨率，更高的訊噪比。可以看到，早期的帕金森病，哪怕在Hoehn-Yahr 1級，多巴胺轉運體就有非常明顯的降低，有疾病特異性。
在此基礎上，我和我們幾位師兄弟、同道就慢慢承擔起亞專科發展責任，繼續把它的關口往前移。神經退行性病變現在特別強調關口前移，阿爾茨海默病往輕度認知功能障礙的關口前移，帕金森病往快速眼動睡眠期睡眠行為障礙的關口前移。在這些關口前移的患者裏，我們能夠發現多巴胺轉運蛋白就已經降低，也就是說，我們可以在早於臨床癥狀發生，就檢測出疾病最特異的多巴胺功能異常。此外，我們還在一些特定基因型的帕金森普系病、不典型的帕金森疊加症候群裏探討多巴胺轉運體變化，開展鑒別診斷，發表了一些成果。
基於這樣的一些工作，去年我們很榮幸牽頭發表了一項多巴胺轉運體分子影像的國際指南，基於這些工作，可以把那些神經退行性的帕金森症候群和非神經退行性帕金森症候群做很好的鑒別和區分。
不過這樣一個維度還是有它的局限性。在那些神經退行性帕金森症候群裏面，比如我們最常見的帕金森病、進行性核上性麻痹、多系統萎縮，它的多巴胺轉運蛋白雖然確實都有變化，但是有較多的重疊交叉，光靠一個維度，很難對它進行很好的鑒別。
針對這個困難，大約十四、五年以前，我們和華山醫院PET中心左傳濤教授開始合作，透過PET技術，利用另外一個維度葡萄糖腦代謝模式顯像，來做更好地進行鑒別。我們研究發現，葡萄糖代謝網絡，它在帕金森病患者的特定腦區會有代謝增高，而在一些特定相關疾病的特異性腦區，它會有代謝降低，這樣一個耦合網絡的PDRP模式，可以讓我們提高對帕金森病，多系統萎縮、進行性核上性麻痹，這樣一些最需要在早期階段做鑒別的相近疾病的診斷準確率。前年開始，我們還和人工智能團隊合作，透過AI分析，把準確度提高到更高水平。沒有借助AI以前，可能有90%左右準確度，借助AI分析，靈敏度達95.7%、特異性達97.6%，上了更高的台階。
在我們這個領域裏面，還有一個特別值得期待、也是剛剛浮出水面的分子影像靶點研究，就是怎麽樣對神經退行性病變裏蛋白質的異常聚集進行顯像，特別是在我們的帕金森譜系病裏面。
我們剛剛說特殊的帕金森疊加症候群PSP，它其實是特殊Tau蛋白在特定腦區沈積的疾病。我們透過新一代的Tau現象示蹤劑Florzolotau，對一組佇列人群進行顯像，幫助我們更好地開展診斷和鑒別診斷。我們先做了一個初步佇列，之後放大到149例，再加上隨訪，可能是目前世界上最大的PSP分子影像佇列。作為帕金森譜系病裏的罕見病，如果能夠加上這樣一些有特定技術含量的維度，例如分子影像維度，形成一個佇列，進行完整的數據、縱向的隨訪，就有機會以這幾個神經退行性帕金森疾病作為先導疾病，探索它們的疾病修飾療法。
我們團隊年輕人劉豐韜副教授去年在這個領域最有影響力的國際年會上代表我們團隊展現了我們PSP大佇列，很多國際同道們都非常感興趣。
以上說的是分子顯像技術，針對一些特殊的帕金森症候群，它的顯像示蹤劑更早地已經可獲得。但是，對我們這個領域來說，更受大家關註的是患病率更高的帕金森病顯像示蹤劑的探索，還在一個探索的階段，對它所對應的a-突觸核蛋白異常聚集顯像示蹤劑的研究是一個更大的困難，截止到現在還是整個領域的一個挑戰，大家都在做嘗試。
我們團隊在過去十幾年裏一直也在做這樣的探索，透過常規化合物篩選的辦法，與復旦大學藥學院楚勇教授合作，發表了一些初步的工作。好在，這些年冷凍電鏡技術的突破給了這個領域提供了非常重要的技術平台。用冷凍電鏡去看這些責任蛋白空間結構的異常聚集，就有一種從冷兵器到熱兵器跨代的感受。在過去的幾年裏面，我們團隊透過與中科院團隊的合作，在帕金森及相關的神經退行性病變責任蛋白異常沈積領域開展了一些工作和探索。我們的合作者劉聰教授和李丹教授去年剛剛發表了一篇在該領域內具有重要影響力的文章，利用冷凍電鏡結構生物學的認知和設計，對α-syn突觸核蛋白示蹤劑進行了最佳化。這些進展使我們能夠更好地探索α-syn這一帕金森病致病蛋白的顯像示蹤劑，從而實作對人腦活體的視覺化顯像。正在進行這方面的工作，我們期待不久的將來取得一些好的結果。
大約在六、七年前，我們將建立了十幾年前的帕金森病專病數據庫移到了移動端，並建立了「帕為」APP慢病管理平台。在這個平台上，患者可以自主管理他們的病情，上傳用藥情況、影片、問題，並與我們的醫生進行互動。此外，平台還提供了豐富的健康宣教知識。
我們借助華山醫院國家老年醫學臨床研究中心平台，建立了帕金森「中國e帕聯盟」，覆蓋了26個省份和100多家醫院。我們希望透過這樣移動端互聯網智能化的方式，推動帕金森病的慢性疾病管理，並在真實世界中推進臨床研究。這一聯盟是在2018年成立的，當時我們的顧玉東先生和蔣雨平教授也都出席了成立儀式。
在過去幾年裏，我們的「帕為」APP從1.0版本一直發展到了現在的5.0版本。最近幾天，我們對平台進行了統計，發現已有2.1萬名使用者註冊，並進行了1.8萬多次咨詢，上傳了1.2萬多段影片。在帕金森病領域，我們特別強調的是運動影片，就像其他醫學領域中影像科特別看重影像圖一樣，我們更加重視患者影片所反映的特定行為學特征。
在疫情期間，「帕為」承擔了移動端一些特殊的使命。疫情期間醫患互動有一些隔閡，「帕為」平台上的醫患互動功能幫助患者了解自己的關鍵指標，進行自我管理，提升生活質素。我們團隊透過數據分析，唐一麟博士發表了一篇文章，結果顯示，使用「帕為」依從性好的患者，他的生活質素退化會有顯著的減緩。「帕為」APP目前也是國際運動障礙學會（MDS）唯一官方推薦的中文移動端APP，獲得了復旦大學的優秀醫療服務品牌。
除了「帕為」慢病管理，其實利用電腦視覺、人工智能定量分析，對帕金森病運動功能做定量評估，也是我們這個領域特別值得期待的技術進步。這樣的技術進步，其實是可以與我們的「帕為」平台有機整合起來的。大家註意到我們剛才說有1.2萬多段影片，是患者在居家場景自己上傳的，現在他透過上傳一些finger taping的動作，就可以在平台上自動做一些定量分析。
剛才舉這幾個領域的例子，是我的理解裏特別需要做學科交叉融合、合作共贏的一些方向。
下一個交叉融合創新的點在哪裏？
去年8月，我們在華山醫院虹橋院區成立了中國帕金森疾病新藥聯盟，這是我們這個領域裏第一個疾病的新藥聯盟。我們邀請了全國具有代表性的十家醫院參加了聯盟啟動儀式。我們深信，我們之前所做的不論是慢性病管理、AI運動功能辨識，還是結構生物學的致病原因分析，或是分子影像研究，最終的目標都是為了提高疾病的診斷水平，改善患者的治療效果，最終都應落實到幹預治療上。新藥聯盟的成立，有很重要的意義。
我想，接下來我們可能會將之前積累的關鍵維度套用到我們下一個交叉融合的重要領域，即與各界合作，進行藥物創新。作為內科醫生，我們自己並沒有能力獨立去研發新藥，但是透過合作，我們有機會將一些創新的研究和治療手段引入這個領域，特別是針對我們這個領域最迫切的臨床需求，即疾病的修飾療法開展攻關。透過這種合作，我們可以尋找更合適的參與臨床實驗的參與者，並進行他們的病情和治療效果的跟蹤評估。同時，透過行為學的分析，我們可以對主要的臨床終點指標進行更準確、客觀的定量分析。
看到「價值觀的價值」
華山醫院神經內科帕金森病臨床和研究團隊(2023.11)扣回到主題，今天關於交叉融合主題，我自己覺得有
交叉合作，我在我們的團隊一直和大家強調「價值觀的價值」，價值觀是最大的價值。你是信奉無所不用其極，還是信奉君子取之有道？其實在當下值得我們每個人思考的話題。
傳承，強調的是聚焦和積累。我們很榮幸繼承了前輩在分子影像領域所建立的基礎，並在此基礎上進行了深入的聚焦。我們將視野拓展到不同的分子影像領域，直到觸及到這個領域現在最核心的蛋白質異常沈積的機制及它的分子影像評估。
最後是創新。我個人的體會，創新一定是Passion-driven，而不是利益追逐。以利益為導向，它的可持續性是非常有限的。如果大家有好奇心，有使命感，有mission，有執著，我相信我們的年輕人在我們這輩人的基礎上，會有更好的傳承和創新，達到更高的一個高度。
這是我們團隊的一些工作和思考，感謝各位。
（本文為王堅教授在復旦大學附屬華山醫院黨建引領下醫院教師工作論壇暨第四屆「師說·華山」沙龍上的主題報告）
講者介紹
王堅
教授 博導臨床醫學博士，教授/主任醫師，博士研究生導師。復旦大學附屬華山醫院神經內科副主任。國際帕金森病及運動障礙協會(MDS) 「Web Editorial Board」專家委員會專家委員，國家神經疾病醫學中心（華山）功能神經疾病中心主任。長期聚焦帕金森疾病臨床及基礎研究、慢病長程管理，共發表SCI論文145篇 。2020年以來以（共）通訊/第一作者發表SCI研究成果46篇，包括
新聞連結：如何講好學科故事？華山醫院教師工作論壇暨第四屆「師說·華山」文化沙龍舉行
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