阿司匹林（化學名：乙酰水楊酸）很可能是醫學史上最著名的藥物，它療效廣泛，歷史悠久，是所有藥物中最常用的，曾被吉尼斯世界紀錄中記錄為商業上最成功的藥物，僅在美國每年銷售量就達 3000 多萬片。
西班牙著名哲學家荷西·奧爾特加·加塞特在他的專著【阿司匹林的時代】中說，阿司匹林是「文明帶給人類的恩惠」。它的藥效就目前已經明確地包括：解熱，鎮痛，抗炎，抗風濕，預防心梗，預防中風；尚在研究且大有前景的領域包括：抗癌，抗高血壓，腎臟保護……
當它用於治療，那麽每一個服用者都會有很確切的感知，比如疼痛減輕了，體溫回落至正常了。可當它用於預防，比如用以預防心梗，到底有沒有效果，個體使用者就很難感受到了。
那麽，醫療界是如何證實這一效果的呢？
圖庫版權圖片，轉載使用可能引發版權糾紛
1
這個故事的開端，源於一次陰差陽錯、誤打誤撞……
20 世紀 40 年代時，兒童扁桃體摘除手術非常流行，而今我們當然知道，這其中有相當一部份是不必切除的，這也算外科史上的一段彎路吧。
為了緩解扁桃體切除術後的疼痛，勞倫斯·克雷文（Lawrence Craven,1883-1957）醫生建議給病人吃一種含有阿司匹林成分的口香糖。
克雷文擁有醫學博士學位，對病人盡心盡力，思維敏銳，善於發現問題。有幾回他發現，有些病人吃完這種口香糖後會發生嚴重的出血，有些甚至會再次來醫院求救。
他沒有放過這樣的異常，透過追問病人的情況，他發現，凡是出現出血的，都是那種口香糖吃太多了，他給病人推薦的用量是每天吃 4 片，但有一位出血比較嚴重的，竟然嚼了 20 片——這相當於攝入了 300 毫克的阿司匹林。
對於這樣的不良結局，一般的醫生能想到的大概也就是囑病人不要吃過量了，以避免這種嚴重的出血，但克雷文比其他醫生多想了一層。
他聯想到，男人和女人在面對病痛時，采取的方案是不同的，女士們在出現疼痛時更有可能吃阿司匹林來止痛，而男士則會覺得，動輒吃藥失真陽剛氣質。
那麽，這樣不同的用藥習慣會導致何種不同呢？
當時的醫學界已經觀察到男性的心梗發病率比女性高，克雷文的推斷是，正是因為女士使用的阿司匹林更多，所以她們罹患心梗的風險就比男性低。
如果以當時醫界對阿司匹林藥理作用的認識，克雷文這樣的推斷可謂天馬行空，為什麽阿司匹林就能預防心梗？克雷文心想，我不管為什麽，反正就能，大家聽我的，一起來試試。
1953 年，他把這一設想發表在【密西西比河谷醫學期刊】（Mississippi Valley Medical Journal）上，毫不意外地，沒有同行搭理他。
憑啥就信你的啊？克雷文這個氣啊，1957 年，他猝死於心臟病，不知道是不是因為自己的觀點不被同行認可而氣死的。
但他這麽一死，很多人就更認為阿司匹林沒用了，畢竟如果有用，你自己怎麽會死於心臟病？
2
當我們回頭看克雷文留下的材料就會發現，雖然克雷文的先見之明被時代忽略稍顯遺憾，但這卻並不完全是一個重大發現被頑固保守的主流醫界故意打壓的故事，克雷文的主張沒有引起同行的重視，問題主要還是出在他自己身上。
我們今天知道，克雷文認為阿司匹林可以預防心梗的猜測是正確的，但他的整個推理過程和試驗設計卻漏洞百出。
克雷文在論文中宣稱，他說服了 8000 人聽取他的建議，每天口服 2 片阿司匹林，在 8 年的觀察時間內，凡謹遵醫囑者，無一人發生心梗或腦梗，因此，服用阿司匹林是一種安全可靠的預防血栓病的方法。
這樣的結論如果再結合巧妙的宣傳讓一般的公眾信服似乎是足夠了，這看起來簡直就是神效，但對於受過醫學教育的人來說， 還遠遠不夠。
克雷文開始在人群中進行藥物試驗時，隨機雙盲對照試驗的方法已經為相當多的醫生所熟知。1948年，在英國醫學研究理事會領導下，開展了世界上第一個臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），其主要目的是確定鏈黴素治療肺結核的效果。
6 個月後，7% 的鏈黴素組病人和 27% 的臥床組病人死亡。影像學顯示51% 的鏈黴素組病人和 8% 的臥床組病人病情有明顯改善。18%的鏈黴素組病人和 25% 的臥床組病人略有改善。鏈黴素組病人臨床癥狀的改善也比臥床組病人明顯。8 例鏈黴素素組病人和 2 例臥床組病人的結核桿菌試驗結果呈陰性。這一試驗對鏈黴素療效的確認可謂一錘定音，從此，RCT就成為了藥物療效判定的金標準。
醫學史的進步，圖片來源：中國生物醫藥工程雜誌
相比之下，克雷文的試驗既未設對照組，也沒用盲法。這就導致了一個問題，他在解釋數據的時候，一定會受到主觀影響，我們回頭看他的這句表述「在 8 年的觀察時間內，凡謹遵醫囑者，無一人發生心梗或腦梗」——全部的秘密都在這句話裏了。
即事實上這 8000 人中，是有死亡病例出現的，如果病人當真死於心梗，那麽克雷文就認為病人沒有嚴格按照每天口服 2 片阿司匹林的建議執行，如果解剖證明病人死於出血等問題，那麽克雷文就認為阿司匹林果然有預防心梗的作用，你看這個病人雖然死了，但死因並不是心梗。
這種兩頭堵的解釋策略，簡直就跟街頭算卦的是一個路數，合著怎麽都是你對啊？
如果我們換個方向解釋克雷文的數據，那麽我們是不是也可以認為，死於心梗的那說明阿司匹林無效，死於出血的則說明阿司匹林副作用很可怕？
事實上直到 20 世紀 80 年代，嚴謹的科學數據才堅實地證明了阿司匹林可以預防心梗。
3
回顧這段歷史，我們難免會感到遺憾，如果這一作用提早 20 年被證實，那又有多少人的生命被挽救？
但如果跳出這一單一事件來看，我們也應該感到慶幸，在現代醫學逐漸成熟的過程中，醫生們已經變得不那麽容易盲信藥物的神奇了，表面上看，這似乎是死板的科學規範推遲了一個重要的發現，但這樣的科學規範事實上也阻止了更大範圍的藥物濫用避免了很多悲劇。
要知道，盲目推廣沙利度胺用於孕婦止吐結果導致大量海豹兒的慘痛教訓，就發生在 20 世紀 60 年代。
1963 年以後，逐漸有零星的報告，提示阿司匹林可以拮抗血小板的凝結，1970 年，一項隨機雙盲對照試驗開始招募病人，但這項旨在驗證阿司匹林是否有預防心梗作用的臨床試驗，似乎並不是受到了克雷文啟示的結果。
該試驗的主要推動者是約翰·奧布萊恩（John O'Brien），他是一位英國的血液病專家，主要研究方向是血栓類疾病，在研究過程中，他發現很多藥物都有阻止血小板聚集的效果，但達到這個效果的同時，基本上也都足以致人於死地。
相比之下，阿司匹林就要安全的多了，1963 年他發表了一篇阿司匹林可以阻止血小板凝結的論文，5 年後，他又在【柳葉刀】上發文建議對阿司匹林開展一次預防心肌梗死的試驗——這被視為後續一系列驗證阿司匹林預防效果臨床試驗的起點。
在當時的英國，平均每 200 個人當中，每年就會發生一例心梗，按照奧布萊恩的估計，要讓阿司匹林的臨床試驗獲得可靠的數據，就至少需要上萬名誌願者，這樣就會導致試驗成本巨大，很難爭取到經費和政策支持。
奧布萊恩的同事彼得·埃爾伍德（Peter Elword）對這一難題想到了一個解決辦法，該試驗如果只招募心梗的高危病人（罹患過一次心梗的人還會再次發作），那麽所需的誌願者人數就會大大降低。
當然，這次試驗的過程也並不順利，但真正有價值的探索驗證也由此展開了，克雷文的猜測經過嚴謹的臨床試驗之後終於得到了醫界的驗證。
這段往事留給我們的思考是，藥物效果明顯到肉眼可見程度的是非常罕見的，因此嚴謹的臨床試驗就很重要。
圖庫版權圖片，轉載使用可能引發版權糾紛
由於心梗並非 100%致死，因此阿司匹林的價值就很難被察覺，由於阿司匹林的作用，心梗的病死率由 12%下降到 9%，不難理解的是，任何頂尖的心內科專家也不大可能在臨床工作中察覺到這 3%的變化。
如果 3% 這個數據讓你感到不以為然，那麽你覺得死亡風險降低了四分之一是不是就顯得阿司匹林比較重要了？據估計，如果使用恰當的話，阿司匹林每年在全球可以挽救 10 萬條生命。
奧布萊恩其實也沒有搞清楚阿司匹林為什麽能阻止血小板的凝結，揭示這一機制的是英國生物化學家約翰·維因（John Vane,1927-2004），因為這個貢獻，維因獲得了 1982 年的諾貝爾生理或醫學獎。
那同樣是沒有揭示藥物的作用機制，為什麽是奧布萊恩就撬動了阿司匹林命運齒輪的轉動，克雷文卻只能被氣死呢？
除了前面提及的克雷文的試驗設計不夠嚴謹之外，另一個重要的原因是奧布萊恩是著名的研究者，就職於科研機構，他的論文發表在赫赫有名的【柳葉刀】上，而克雷文只是一位籍籍無名的普通醫生，哪有誰聽說過【密西西比河谷醫學期刊】這種小牌雜誌呢？
策劃制作
作者丨李清晨 哈爾濱 兒童醫院 胸外科副主任醫師
稽核丨孫軼飛 河北醫科大學醫學教育史研究室主任
策劃丨林林
責編丨林林
