近日，齊魯制藥創新研發的艾帕洛利托沃瑞立單抗（QL1706，商品名：齊倍安，以下簡稱「艾托組合抗體」）獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用於既往接受含鉑治療失敗的復發或轉移性（R/M）宮頸癌患者的治療。這是由齊魯制藥透過自主研發的MabPair®️技術平台設計生產的首個抗PD-1和抗CTLA-4的雙功能組合抗體，該藥的獲批上市，不僅是中國宮頸癌治療領域的重大突破，也是肺癌、肝癌等多個實體瘤免疫治療領域的一次飛躍，標誌著腫瘤免疫治療進入一個新的階段，開啟了腫瘤治療的新篇章。
國家藥品監督管理局（NMPA）截圖
艾托組合抗體宮頸癌適應證獲批，推動免疫治療進入新階段
艾托組合抗體，是全球首款融合抗PD-1與抗CTLA-4雙重機制的組合抗體，也是全球首創的MabPair®️創新技術平台誕生的首個重大突破成果，該抗體憑借其獨特的機制在腫瘤雙免疫治療策略中走在了世界前列。
眾所周知，隨著免疫治療技術的快速發展，以PD-1和CTLA-4為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs），深刻改變了腫瘤治療格局，由此，免疫治療也成為手術、放療、化療、靶向治療之後，又一種腫瘤治療選擇。盡管如此，針對現有免疫檢查點抑制劑治療，臨床仍面臨著單藥治療獲益受限、雙免聯合耐受性及依從性差，以及雙特異性抗體不良反應明顯等挑戰。想要透過雙免疫療法這一策略實作增效減毒，領域內急需創新解決方案。
目前臨床已獲批的PD-1和CTLA-4雙免方案，受限於CTLA-4引起的毒性反應，腫瘤患者的獲益仍然有限。此外，耐藥後治療選擇、生物標誌物選擇和不良反應管理等問題也有待進一步探索。
艾托組合抗體的設計突破現有治療的局限，以獨特的雙重免疫檢查點抑制機制以及全球首創的MabPair®️技術平台的運用，實作抗PD-1單抗和抗CTLA-4單抗以2:1黃金比例結合，有望成為毒性更低、耐受性更佳的雙免疫療法。因此，艾托組合抗體可達到增效減毒的目標，成為在現有雙免方案基礎上進一步提高療效、改善預後的關鍵。
值得註意的是，要成功開發出合格的組合抗體，MabPair®️平台要解決兩個核心問題。第一，如何用單一細胞株生產出兩種抗體，這在業界尚屬首次；第二，組合抗體在生產過程中，如何保證它的功能和產品質素，這涉及到多項技術挑戰。得益於齊魯研發團隊在抗體工程領域的深厚積累，MabPair®️平台克服了上述難題。
本次艾托組合抗體獲批R/M宮頸癌二線及以上治療適應證，主要是基於艾托組合抗體在R/M宮頸癌患者中的關鍵註冊研究（DUBHE-C-206研究）數據。在這項多中心、開放標簽、單臂、Ⅱ期試驗中，148例一線含鉑化療（±貝伐珠單抗）失敗且未接受過免疫治療的R/M宮頸癌患者，接受了艾托組合抗體治療（5mg/kg Q3W）。
截至2023年10月28日，中位隨訪時間為17.5個月，客觀緩解率（ORR）為33.3%，中位無進展生存期（PFS）為5.4個月，中位總生存期（OS）達到17.1個月。在安全性方面，艾托組合抗體≥3級治療相關不良反應（TRAE）發生率為27.0%，僅有3.4%患者因TRAE終止治療，未發生治療相關死亡。
從晚期宮頸癌免疫治療研究的歷史數據來看，艾托組合抗體的療效顯著優於單一免疫檢查點抑制劑，且嚴重不良反應發生率與PD-1單抗相當，明顯低於已獲批免疫雙抗藥物。艾托組合抗體的獲批為這一患者人群提供了新的治療選擇，不僅能夠提高這些患者的生存率，還有可能改善他們的生活質素。
挖掘宮頸癌一線治療價值，艾托組合抗體研究持續深入
值得註意的是，艾托組合抗體在宮頸癌後線治療中展現出的顯著療效和良好的安全性，也推動其向一線治療繼續發起探索。
一項開放標簽、多中心、非隨機Ⅱ期研究（DUBHE-C-204）結果顯示，中位隨訪14.0個月，患者ORR達81%（95%CI，68.6%–90.1%），疾病控制率（DCR）為98.3%（95%CI，90.8%-100.00%）；中位PFS為14.3個月（95%CI，9.2個月-NE），完全緩解（CR）率為10.3%。該研究旨在評估艾托組合抗體聯合化療±貝伐珠單抗一線治療R/M宮頸癌的療效和安全性，結果證實，無論患者PD-L1聯合陽性評分（CPS）狀態如何，艾托組合抗體用於R/M宮頸癌一線治療獲益明顯，這一數據相較既往免疫聯合治療的研究結果再度提高了患者獲益，為艾托組合抗體在宮頸癌領域的探索再次註入了強勁動力。
在此基礎上，艾托組合抗體用於R/M宮頸癌一線治療的Ⅲ期臨床研究（DUBHE-C-301）也正在緊鑼密鼓地進行中。目前該研究已經完成入組，期待其結果能夠為艾托組合抗體在宮頸癌領域的套用提供更為堅實的循證醫學證據。
全球首創MabPair®️技術平台，實作雙免特性優勢
艾托組合抗體是基於全球首創MabPair®️技術平台推出的重大創新成果。時間回溯到2015年，當時免疫檢查點抑制劑PD-1單抗和PD-L1單抗剛剛獲批，整個行業為之振奮，雙特異性抗體在腫瘤治療領域展現巨大潛力。齊魯制藥的研發團隊渴望在這個新突破的基礎上，開發出療效更高的產品，尤其是多功能多靶點產品，以滿足迫切的醫療需求。在此背景下，MabPair®️技術平台應運而生。
MabPair®️技術平台的核心價值在於它可以從單一細胞系中生產兩種不同的單複制抗體，與常規雙特異性抗體平台相比，MabPair®️產品在結構上更接近天然抗體，並且能夠透過調整抗體之間的比例配置，引入了獨特設計的重鏈配對鍵和輕鏈配對鍵防止抗體錯配，來進一步最佳化產品功能和療效。
可以說，MabPair®️技術平台不僅為艾托組合抗體的創新雙重作用機制提供了實作的可能，更為其臨床套用的穩定性和安全性提供了堅實的保障。這一平台的運用，標誌著腫瘤免疫治療領域在精確控制和個人化治療方面邁出了重要的一步。與此同時，艾托組合抗體的誕生，也為這一技術平台的進一步發展打下堅實基礎。
值得一提的是，MabPair®️技術平台的潛力遠不止於此，目前齊魯制藥研發團隊正在利用該平台開發其他產品，拓展至免疫學以及老年病等其他領域。隨著首個產品艾托組合抗體即將進入臨床套用，MabPair®️平台的套用也將在更多領域開展深入研究。
艾托組合抗體布局多瘤種，未來發展前景光明
艾托組合抗體在Ⅰ/Ⅰb期研究中，也對10余個瘤種進行了探索。在大樣本（518例）中展示出一定的安全性，與單免疫檢查點抑制劑相比未增加不良事件發生率。療效方面，在多種實體瘤的末線治療中都顯示出良好的抗腫瘤活性。早期臨床研究顯現出的安全性與療效數據，為艾托組合抗體後續其他多瘤種的臨床研究奠定了堅實的基礎。
除宮頸癌以外，艾托組合抗體在非小細胞肺癌（NSCLC）方面也展現出了積極的研究進展。一項關鍵Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）探索了艾托組合抗體聯合治療方案治療EGFR-TKI耐藥NSCLC，顯示了顯著的療效。此外，艾托組合抗體聯合化療對比一線免疫聯合化療Ⅲ期天樞星DUBHE-L-303研究正在進行中，有望在未來成為非小細胞肺癌一線治療的有力候選藥物。
在肝癌治療領域，2024年ESMO年會公布的一項Ⅱ/Ⅲ期研究顯示，艾托組合抗體聯合貝伐珠單抗和化療一線治療晚期肝細胞癌（HCC）的ORR高達35.5%、DCR高達87.1%、6個月PFS率高達79%。回顧既往研究，國內已上市免疫聯合方案一線治療中國晚期肝癌的ORR不到30%、中位PFS不到半年（RECIST 1.1），艾托組合抗體聯合用藥方案的療效數據較既往數值有所提高。此外，艾托組合抗體聯合用藥一線治療晚期HCC的安全性良好，≥3級TRAE的發生率與已上市的免疫聯合方案相當。
在鼻咽癌的一線治療探索中，艾托組合抗體聯合化療初露鋒芒，一項多中心、單臂、Ⅱ期研究中，用於既往未接受過系統治療的R/M鼻咽癌的DCR 高達96.4%，中位PFS為12.5個月，呈現出積極的治療前景。
此外，艾托組合抗體也有望為PD-L1陰性（表達低於1%）的胃（G）/胃食管交界處（GEJ）腺癌和食管鱗癌（ESCC）患者提供更有潛力的雙免疫治療方案。
挖掘中國醫藥創新能力，為健康中國而「智」造
艾托組合抗體憑借高效低毒的特性，為腫瘤免疫治療註入了新鮮血液，開啟了中國腫瘤治療的新篇章。近期，艾托組合抗體在多瘤種的相關研究結果入選CSCO、ASCO、ESMO、ESMO ASIA等中外國際頂級腫瘤學術會議，再次彰顯了其在腫瘤治療領域的創新性和國際影響力。
在腫瘤免疫治療領域，齊魯制藥已廣泛、前沿布局腫瘤免疫治療藥物，單用或各種腫瘤免疫聯合治療方案，為滿足腫瘤患者的生存需求提供更多療效更優的解決方案。
【「十四五」醫藥工業發展規劃】把創新作為推動醫藥工業高質素發展的核心任務，加快實施創新驅動發展戰略。艾托組合抗體的成功上市，展現了以齊魯制藥為代表的中國制藥企業巨大的創新潛力和能力。為進一步增強全球創新藥研發實力，齊魯制藥構建了與國際接軌的自主創新研發體系，建立中美聯動六大研發平台，整合全球優質資源，持續開發「全球新」「全球好」藥物，展現了強勁的「中國力量」。
未來，齊魯制藥將繼續秉承「大醫精誠，家國天下」的核心價值觀，用有溫度的科技創新，不斷滿足臨床未被滿足的用藥需求，在重大疾病領域持續貢獻「中國智慧」和「中國方案」，為健康中國建設乃至全球醫藥健康事業的發展作出更大的貢獻。
一審| 黃佳
二審| 李芳晨
三審| 李靜芝
