深圳新聞網2024年7月24日訊（深圳商報首席記者 袁靜嫻）腸道是營養吸收和獲取外界能量的主要場所，更是宿主和腸道菌群共生互作的舞台。一旦平衡被打破，過度營養吸收將引發肥胖等代謝性疾病。
近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院聯合華大生命科學研究院、華大基因智惠醫學研究院在Cell Host & Microbe雜誌發表研究成果，首次從大規模中國肥胖人群佇列中篩選出潛在致胖菌——巨單胞菌，並揭示了其透過降解腸道肌醇、促進脂質吸收、導致肥胖發生的機制。研究團隊鑒定了巨單胞菌與肥胖呈高度相關性，揭示了巨單胞菌與宿主遺傳風險對肥胖發生存在疊加效應，並進一步闡明了巨單胞菌導致肥胖的機制。
基因組測序發現巨單胞菌與肥胖顯著關聯
既往研究多聚焦於有益菌的減少，鑒定了多個改善宿主代謝的新一代益生菌；然而，針對肥胖富集菌的研究目前仍十分缺乏，特定肥胖富集菌是否參與，以及如何參與人類肥胖發生仍不清楚。此外，遺傳也是肥胖發生的重要因素，菌群和遺傳對肥胖發生是否存在相互作用亦是領域關註的焦點問題。
在本次研究中，研究團隊首先對631例肥胖人群以及374例正常對照人群糞便樣本進行宏基因組測序分析，發現巨單胞菌屬Megamonas在肥胖人群中顯著富集。繼而將1005例樣本聚類為3種腸型，即以Bacteroides、Prevotella、Megamonas為核心菌屬的B、P、M腸型。其中M腸型個體相較於其他腸型，展現出有更高的身體質素指數（BMI）及肥胖比例。Megamonas屬的3個物種也均與BMI、體重、腰圍呈顯著正相關，且該結果在以色列人群佇列中得到了驗證，從而確立了巨單胞菌與肥胖表型的顯著關聯。
遺傳疊加腸道菌群對肥胖有明顯影響
遺傳和腸道菌群是導致肥胖發生的兩大關鍵因素。為深入探究巨單胞菌在不同肥胖遺傳風險背景人群中的影響，研究團隊對其中814名個體進行了全基因組測序，並量化遺傳對肥胖的影響。研究發現，低遺傳風險人群中，腸道菌群對BMI的解釋度顯著高於高遺傳風險人群（8.9% vs 0.8%），並且肥胖與正常對照組的腸道菌群差異更為明顯。這表明，在低遺傳風險人群中，腸道微生物紊亂程度更大，對肥胖發生的影響也更大。最後，研究團隊發現巨單胞菌對肥胖的影響呈現出與宿主遺傳疊加的效應。
研究團隊隨後利用無特殊致病菌（SPF）小鼠、無菌小鼠、小腸類器官等多種模型充分論證了Megamonas rupellensis這一巨單胞菌代表物種的致肥胖作用及機制。動物模型實驗結果發現，M. rupellensis對正常飲食餵養的SPF小鼠體重無顯著影響，但顯著促進了高脂飲食餵養SPF小鼠的體重增長及脂肪堆積。與此一致，在高脂餵養的無菌小鼠模型，M. rupellensis定植可顯著提高小鼠體重增長百分比，並證實了其可明顯促進腸道脂肪酸轉運和脂質吸收。
機制上，研究團隊深入分析了人群宏基因組數據的微生物代謝通路，在諸多肥胖富集通路中，進一步在體內外驗證了M. rupellensis的肌醇降解能力。之後，研究團隊論證了肌醇可抑制脂肪酸轉運效率，這提示M. rupellensis的致胖效應可能是透過降解肌醇來介導的。研究團隊進一步將肌醇降解通路首個關鍵限速酶iolG異源表達於大腸桿菌中，發現該改造後的工程大腸桿菌能顯著降解小鼠腸道肌醇並促進腸道脂質吸收，從而論證了腸道微生物透過肌醇降解促進腸道脂質吸收與肥胖。
文章共同第一作者、華大基因楊芳明博士表示：「該研究透過開展大規模中國肥胖人群腸道宏基因組與宿主基因組研究，揭示了腸道巨單胞菌與肥胖發生的強關聯，並證明了巨單胞菌誘發肥胖的機制，可為肥胖的診療提供全新的靶標菌。」
