基因編輯技術不僅能對農作物進行精確的育種改造，還可以治療兩廣地區高發的遺傳病。但是，基因編輯技術到底安不安全？我們必須針對特定的場景進行討論。現階段，任何一種可遺傳的人類基因編輯，其實都不應該進行臨床套用…
出品：格致論道講壇
以下內容為中國科學院動物研究所研究員王皓毅
演講實錄：
大家下午好！很高興有機會在這兒跟大家分享關於基因編輯技術的一些知識。我是王皓毅，來自中國科學院動物研究所，我今天演講的題目叫做【編輯生命之書】。
基因是什麽？
我要講的第一個內容，是帶大家回顧一下中學生物學。我仍然覺得每個人都應該時時提醒自己，生命到底是什麽，以及我們是什麽。基因這個詞大家都知道，但是基因到底意味著什麽，我想不一定有很多人能說得明白。
要說基因，我們先說一下人類。作為人類，我們都是由細胞組成的。我們身上有數十萬億個細胞，就像積木一樣拼在一起，成為一個復雜的人體。我們可以看到這張圖上面，有各種各樣形態、功能都不一樣的細胞。我們的神經細胞、皮膚細胞、肌肉細胞、免疫細胞等都不一樣，但是它們具有一個共同的結構，就是在影像中顯示的一個小圓點——它們的細胞核。
根據細胞的功能，可以將其分為兩類。一類叫做體細胞，這類細胞不會變成你的後代，它只是組成我們這台機器的功能元件。還有一類細胞叫做配子細胞，指男性的精子或者女性的卵子，只有這些細胞可以成為你後代身上的細胞。剛才提到細胞裏面有一個細胞核，這個細胞核裏儲存的就是我們傳給後代最關鍵的遺傳物質
。如果把這些細胞拿到顯微鏡底下，我們用特殊的堿性染料處理細胞核裏的物質，就會看到有一些線狀物體可以被染上顏色，叫做染色體。
除了紅血球，我們身體每個細胞的細胞核中都儲存著染色體。在特定細胞周期階段，我們可以用肉眼在顯微鏡下觀察到染色體，就是這群像小蟲子一樣的東西。
如果我們把染色體做一個仔細的區分，會發現每一條染色體的大小和形狀都不一樣。經過染色之後，它有不同的條帶，所以有經驗的人來辨認可以把它排出序號。在上圖中，可以看到有23對染色體，這明顯是一個男性的細胞，因為它有一條X染色體、一條Y染色體，剩下的22對叫做體染色體，一半來自父親，一半來自母親。那麽這個染色體上面到底是什麽東西？。
▲DNA分子纏繞形成染色體
在這張圖的最下面，就是在顯微鏡下看到的染色體，我們可以把它想象成一個織成的毛線團，把它展開後就會變成毛線，而毛線又是由更細的纖維組成的。按照這個邏輯，染色體也是一樣的，把它一層一層地拆解開，其實它就是一個由很長很長的分子纏繞起來的物質。當你把它拆散到分子層面，就是最上面的雙螺旋這條線，這個線就是我們說的DNA分子。長長的DNA分子纏繞在紅色小球上，這個小球是幫助纏繞DNA的蛋白質，然後再由這個像鏈珠一樣的結構做多輪的纏繞，最後形成包裹在細胞核裏的染色體。
當我們把最上面的DNA分子拉直，就會發現它是對稱結構，像拉鎖的兩條鏈。旁邊去氧核糖和磷酸組成的鏈是一個不變的結構，但它中間其實有像拉鎖上咬合的齒一樣的東西，叫做堿基，在這張圖裏用四個不同的顏色表示。這些堿基之間有非常強的一一對應關系，科學家用4個字母來代表，G跟C對應，T跟A對應。這樣一個簡單的邏輯就可以實作化學資訊的編碼和儲存。左邊這條鏈從上往下讀的話，我們可以清楚地讀出GTTCA，一旦我知道了這條鏈的順序，我就可以讀出另外一條鏈的順序，因為字母之間的匹配是一一對應的，所以另外一條鏈的資訊可以從這一條鏈完美地復制和記錄下來。這就是DNA雙螺旋的基本結構。
當我們談到基因的時候，到底什麽是基因？其實基因這個概念仍隨著生物學的不斷發現而快速發展，整個領域裏大家還在不斷地探討、不斷地修正、不斷地補充基因的功能和定義。以我個人的理解，基因更多的是一個資訊的概念，它的物理實體是DNA分子，是DNA上這四個堿基所組成的序列，但基因本身是它所代表的生物功能資訊。
染色體上的DNA長鏈是一本用4個字母寫成的書，當有一個特定的段落代表了某一個特定的意義時（目前最為公認的功能是編碼一個蛋白質），它就是一個基因。
基因到底是怎麽發揮作用的，什麽叫做它有特定的生物學意義？答案就在於基因雖然儲存在細胞核裏，但它可以經過一系列復雜的生物化學變化，由DNA序列轉變成RNA序列，再由RNA的序列指導蛋白質的合成。
蛋白質大家都清楚，是我們生命活動裏最主要的大分子，它可以催化各種各樣的生物學功能和化學反應，使細胞體現不同的功能。但是合成多種多樣蛋白質的最底層資訊，是儲存在DNA序列上的。我們所有細胞裏的重要功能分子，它組裝的資訊和方法都儲存在了DNA的分子序列裏。
▲生命的中心法則
因此，生物學有一個最重要的核心定律，叫做中心法則。儲存基因的DNA上面有一個復制環，代表DNA自己可以不斷地復制，把自己的資訊進行抄寫傳遞給後代。同時，DNA可以透過轉錄，把它的資訊抄寫在另外一個分子mRNA上面，mRNA經過轉譯的過程可以產生出各種各樣的蛋白質，從而使我們的細胞執行特定的生物學功能。
我們來做一個簡單而形象的類比，我們把所有染色體上面DNA分子的字母順序都讀出來，這個整體的資訊就是基因的總和——基因組。它對應的就是一本書，這本書就是生命的天書，寫的內容決定了我們是人，還是一只老鼠、一個大腸桿菌、一只兔子。它本質的、底層的化學分子是一模一樣的，唯一使我們不一樣的就是4個字母的排列順序。
電腦用0和1兩個數位，就可以組成五彩斑斕的程式和AI演算法，非常神奇。可以想象，我們的生命也是用A、T、G、C四個字母來書寫資訊，產生了這麽豐富的生命大千世界。你開啟基因組這本書之後，它會有一個一個的章節，每一個章節對應的就是一個染色體，所以我們人類這本書有46個章節，其實是23對章節。46個章節的每個章節裏面有很多段落，每一個有意義的段落就是一個基因。所以我們整個基因組就是一本用4個字母寫成的書，用化學分子排序記錄的生命資訊。
▲有性生殖過程
還有一個重要概念，在我們人類或者大多數高等生物繁衍的過程中有一個有性生殖的過程。由母親提供一個卵子，裏面攜帶著23條染色體，也就是23章的書。然後由父親提供一個精子，攜帶著23條染色體。精卵結合之後會形成一個受精卵，受精卵會把這46條染色體完整地組合在一起，形成一個新的孩子。這時，生命之初只是一個單細胞，單細胞在母親的肚子裏漂浮大概一周的時間，才能從一個單細胞變成一個由多個細胞組成的結構，叫做囊胚，囊胚會植入到母親的子宮壁裏面，逐漸地長成一個胎兒。
在這個過程中，從一開始只有一個細胞的受精卵，到後面分裂成成千上萬的細胞，每一次分裂，這個細胞的細胞核都要復制一次，也就意味著這個細胞核裏的46條染色體要完美地復制一遍，平分到兩個細胞裏。所以，一開始父母給你的資訊會非常精確地拷貝到你身體的每一個細胞裏。
基因編輯是什麽？
基因其實就是一個化學的文本，基因編輯就是編輯用化學語言寫成的文本。
人類大概有2萬多個基因，我們可以用這個技術讓一個特定基因失去功能（敲除一個基因），就相當於在書裏面刪掉一段話。現在的技術還可以精確地改變特定的基因序列，甚至可以實作單個字母的精確修改。我可以到想要的特定章節、特定段落，把一個A改成一個G，或者把一個C改成一個T。另外我們還可以定點地整合大片段，把一個新基因放到特定的位置上，相當於在這個章節裏增加一段新的語言，給它構建一個新的意義。
基因編輯技術到底是怎麽實作這件事情的呢？還是再次回溯，細胞裏面有細胞核，細胞核裏有染色體，染色體上纏繞的是DNA分子，DNA分子的A、T、G、C排列序列，就是我們在說的基因資訊。
灰色的雙螺旋是DNA的分子，彩色的蛋白質就是基因編輯工具，你可以把它想象成一個微觀的剪刀或者抓手，就像分子機器一樣。這些不同形態的蛋白質可以
特異性辨識DNA序列
，它就像一個文字的讀取器，可以精確地結合到你所要去結合的位置。比如我們需要編輯21號染色體的某一位置的某個基因的某個特定區域，一旦定位到這個位置後，蛋白質就可以進行化學操作，使A、T、G、C的序列發生改變。所以，尤其是上圖最右面這個技術，叫做CRISPR-Cas9技術，成為了現在最常用、最易用、效率最高的基因編輯技術。
這兩位科學家因為解析了CRISPR-Cas9辨識DNA序列的原理，獲得了2020年的諾貝爾化學獎。
大家可以看到，圖片中上面是經過冷凍電鏡解析的蛋白質結構，中間綠色的是RNA的結構，CRISPR-Cas9系統是由這個藍色的蛋白質跟綠色的RNA結合起來的復合物，可以去基因組裏尋找跟這個RNA匹配的DNA序列，一旦序列發生了完美的匹配，這個蛋白質就會被啟用，從而實行特定的功能，修改特定位點的DNA序列。底下的是一張簡化的模式圖，它其實就是一個分子尺度下特定的辨識DNA序列並進行操作的文書處理器。
基因編輯能做什麽？
基因編輯到底能做什麽？我們剛才提到，在這個星球上，幾乎所有的生命都是以DNA作為最基本的生命資訊儲存分子。也就是說，我們跟一個細菌、一棵海藻最根本的區別就是我們DNA序列儲存的資訊不同，這4個堿基的排列順序不同。
所以，當我們有了改變DNA序列的工具和能力，幾乎所有跟生命有關的產業套用、研究都可以被基因編輯技術賦能
，無論是對於農作物精確的育種改造，還是對於工業微生物基因的改造，或是對於動物模型的構建，都能極大地提高能力和效率。還有很重要的一點，人類的很多疾病是由基因缺陷導致的，是否可以透過編輯我們自身的基因解決疾病的問題，使我們更加健康？這也是很重要的套用場景。
舉幾個簡單的例子。大家看這張動畫，在顯微鏡底下，這是一個模擬的單細胞受精卵。一根針可以把基因編輯的蛋白註射到受精卵裏，在生命的一開始就對基因進行改造。
▲上：小鼠動物模型
下：猴子動物模型
上方圖中這是一只小鼠的受精卵，透過在生命之初把基因的序列改造之後，再把這個受精卵移植到受體的子宮裏面，無論這個受精卵發生多少次分裂，已經被改造的基因都會傳遞到身體的每個細胞裏。這樣一步就可以得到一個身上每個基因都被精確修改過的動物模型。我們中國科學家也取得了很好的成效，可以實作對非人靈長類動物中猴子的基因改造。
為什麽要做這個事情呢？這可以對我們的科學研究提供有力的幫助。比如說有些疾病是因為基因缺陷導致的，我們沒有辦法直接在人的身上做非常復雜的實驗、進行藥物篩選研究，但我們可以用小鼠甚至用其他非人靈長類作為模型模擬這個疾病，那我們就需要把人類的基因突變在動物身上進行復現。
▲不長角的公牛
這是美國科學家做的另外一個工作。因為在養牛的時候公牛喜歡打架，會導致非常多的傷害，提高維護成本。所以他們就在牛的受精卵裏敲除了角發育需要的基因，這些公牛就不長角了。這也是一個有趣的套用。
▲生長更快的豬
這個是我們研究組的工作，在中國有一種特產的豬，它的肉質很好，但是不如工業繁殖用的豬長得快。所以我們就對它一個特殊位點的單個堿基字母做了修改，使它的生長速度快速提升。圖中上面的豬是經過基因編輯的，下面的豬是野生型的。在同樣的六月齡，經過改造的豬成長速率大大提高。而這個改造甚至都沒有發生在基因編碼區裏，它只是發生在一個非編碼區的單個字母上，就產生了這麽顯著的效果。
除了動物以外，很多科學家在植物基因改造方面也做了大量工作，可以生產保鮮期更長的番茄，以及抗不同病害的主要農作物，這些都在進行廣泛的研究和套用。
對人類的基因編輯
最後說一下人類基因的編輯。
回到這張圖，我必須要強調，編輯人類的基因必須要嚴格地區分編輯的是體細胞還是配子細胞
。因為如果編輯的是一個成年人的體細胞，你改造的只是他的部份細胞，且改造的基因不會傳遞給後代。所以這是一個相對來說安全性較高、倫理爭議更低、正在被積極研發用於治療不同疾病的套用方式。
▲體細胞基因編輯套用
這裏面區分一下，有兩個型別的套用。一種叫做體內的基因編輯和基因治療，可以把這些改造基因的蛋白和試劑直接註射到你的血液裏，讓它到你特殊的組織臟器裏，在體內改造你的某些細胞的基因。另一類叫做體外的基因治療，就是說有一些細胞，我們可以把它從人的身體裏取出來，比如說我們的造血幹細胞、淋巴細胞，都可以很容易地從體內提取出來，養在實驗室的培養皿裏，在體外完成基因的改造後，再把這個細胞回輸給患者。所以這兩種方法其實都有不同層次的套用。
簡單舉例來說，這是一個體內基因治療的例子。我們可以用輸血的方式，把包裹著基因編輯蛋白的顆粒註射到人的血液裏。這些顆粒就會進入到人的肝臟，被肝臟細胞吸收，蛋白就會進入肝臟細胞的細胞核，完成精確的DNA序列的修改。
▲鐮狀細胞貧血同樣可以使用基因編輯治療
這就是另一類的體外基因治療，我們知道在中國的兩廣地區有一些高發的遺傳病，比如說地中海貧血，就是由於跟紅血球發育有重要關系的基因存在缺陷。這時我們就可以把患者體內的造血幹細胞取出來，在體外用基因編輯技術把發生突變的基因糾正過來，然後再把這些造血幹細胞移植給患者。這些造血幹細胞可以終身維持患者的造血，因為它的基因已經被修復了，所以產生出來的紅血球也是正常的，能夠更好地執行功能。這只是很少的例子，我們還有很多很多套用的例子，比如對腫瘤進行幹涉，還有一些傳染病也可以用基因編輯來治療。
可以開展人類可遺傳的基因編輯嗎？
除了剛才提到的體細胞，我想格外說一下配子的基因編輯。
大家一定要意識到，這跟剛才我提到的體細胞基因編輯是不同概念的事情，因為當你編輯一個人的配子，你影響的不是這個人，而是他的後代。也就是說這個生命還沒有被創造出來，他並沒有知情權和同意權，這是第一點。
第二點，一旦你改造了胎兒最早期的基因，你改造的就不是他某一些細胞裏的基因，而是他身上每一個細胞的基因，包括這個人將來的配子細胞。如果這個孩子被改造了，只要他有後代，他的後代也會繼承被改造過的基因，這就不是一個人部份細胞的問題了，而是他身上的全部細胞和他子孫後代基因的問題。
所以這就不能由個人去做價值判斷，甚至都不是一個國家、一個文化可以做價值判斷的，因為他將來可以通婚，可以跟別人產生家庭、孩子，都會產生影響。這還涉及到人類公平，我們要思考，改造生命最本質的基因資訊，人類的尊嚴、人類的公平是否會受到挑戰？
所以人類的可遺傳基因編輯其實是一個很嚴肅的話題。
大家或許還記得，在2018年年底發生了基因編輯嬰兒事件，這也是第一次受精卵在經過編輯後產生嬰兒，當時這件事情引起了軒然大波。
我作為這個領域的從業人員，第一時間跟我的同行一起，針對這個事件性質的定性為國家提供了意見。我們也第一時間在不同的媒體發聲，聲明我們對將基因編輯套用到可遺傳人類基因上這種非常不負責任的行為的譴責。同時我們也撰寫了專業的學術論文，去批評、闡釋這個實驗和套用為什麽是不負責任的。
也因為這個事情，全世界都意識到必須要有一個規範，有一個全世界的共識來約束這些不負責任的行為。所以，由國際的學術共同體組織了一個人類可遺傳基因編輯的委員會。這個委員會由幾十個國家的科學院共同派出代表，我很榮幸作為中國的代表之一參加了這個委員會。
▲https://www.nap.edu/catalog/25665/heritable-human-genome-editing
我們經過近兩年的會議和討論，最後形成了一份報告。這個報告可以在圖片底部的網址免費下載，裏面非常詳盡地闡述解釋了什麽是基因，什麽是遺傳學，什麽是遺傳疾病，什麽是基因編輯技術，基因編輯技術潛在的套用和它的風險。
經過大家的討論，最終有三個非常主要的結論。第一，現階段任何可遺傳的人類基因編輯都不應該進行臨床套用。
你可以在實驗室做研究，但是不可以把經過編輯的胚胎或者是配子細胞形成一個胎兒，植入到母親的子宮裏，讓它變成一個人。因為當前的技術發展還無法達到足夠的精準，效率和精準度都沒有達到要求。
但這不代表不可遺傳的基因編輯不能套用，因為這兩者套用的技術門檻是不一樣的。比如說對於一些遺傳病的治療，編輯人的體細胞，不需要100%精確，只要有一部份細胞的基因被成功地編輯好，它就可以對疾病有幫助。但當你去做可遺傳基因編輯的時候，我們不能容忍一個錯誤，因為這會變成一個胎兒。如果有一個錯誤的話，這個孩子就出現了有風險和錯誤的基因改造，會影響其全身所有基因及其後代。所以在可遺傳和不可遺傳基因編輯之間的套用有非常清晰的分界，這兩種套用對於技術的要求也不一樣。
第二點就是在任何國家計劃批準相關臨床套用之前，一定要有一個國家級別的和國際的透明監督機制，來監督整個科學研究的進展和這個團隊是否已經達到了足夠高的技術水平
。
所以對於科學領域的人來說，我們從來不去盲目地說什麽技術是永遠不可以套用的，我們只是評價當前的技術手段還不應該被套用。如果你將來要套用，需要達到一個足夠好的科學技術水平。我們在這個報告裏也詳細地列出了必須達到什麽樣的技術標準，才可以考慮進行套用。
第三點，即使你達到了非常高的技術標準，在國家和國際的監督下達到了一定技術水平，那你初始的套用也應該局限在非常特殊的情況下——就是嚴重的、致死的遺傳缺陷疾病。
在這種情況下，才可以考慮套用在人類可遺傳的基因編輯中。
我今天最後想留給大家的就是當我們談論基因編輯時，不能泛泛而談某一類技術是否安全有效，我們必須要針對它的特定套用、特定場景來討論。這裏面我想做兩個最重要的區分。一個是當我們編輯人類基因的時候，進行的基因改造到底是可遺傳的還是不可遺傳的，這個我剛才已經花了足夠的時間來講述。
第二個就是編輯的目標到底是為了治療疾病還是增強，這是很不一樣的套用。疾病是有清晰定義的，但增強則是把健康的人的某一些特征，用基因的改造方式進行提升。這個對於社會公平、倫理以及人的尊嚴，都存在更大的挑戰，需要更多的社會共識才能推進。
所以我認為目前最主要應該是集中力量，把不可遺傳的基因編輯套用於重要疾病的治療上
，這也是我們研究組以及眾多的國內外科學家、公司都在努力推動的事情。
希望基因編輯可以更好地服務人類的未來，謝謝！
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