师说·华山
王坚 教授 博导
复旦大学附属华山医院神经内科副主任
我今天与大家分享的话题是「交叉融合视角下的亚专科学科建设：从传承到创新」。
人类文明的层次或者说进步，一个重要的指标就是它的分工有多细。当然，分工最终要产生效益，就必须要有合作。大到一个国家、一个社会，小到一个学科、一个亚专科，可能都面临类似的这个问题。我今天会从我们帕金森亚专科与不同学科交叉融合的维度与大家探讨这个话题。我认为，
在宏观链条中交叉融合：维度决定高度
学科、专科要持续发展，很重要的一点是要认识到，在医学的创新发展中，很多工作靠我们自己是完成不了的，必须在更宏观的视野中定位自己，找到可以一起前进的同道。
宏观链条上，维度包括基因，微观表型、介观表型、运动等宏观表型等，其中，我们亚专科重点聚焦几个维度，从基因、分子，有了结构生物学冷冻电镜，到了原子，再到显像，环路，行为学。在这一系列工作中，有四个领域的工作特别契合我们要讨论的主题「交叉融合」，包括帕金森领域的分子影像、冷冻电镜下的结构生物学研究、帕金森慢病管理与计算机视觉运动功能障碍人工智能分析领域，都涉及很多学科，需要专业人士、专业团队协助。
我标题里提到「传承」。帕金森疾病传承的源头，是我们神经内科蒋雨平教授在二十多年前一个国家科技部十五科技攻关项目。那时候用的是99mTc-TRODAT-1 SPECT显像做多巴胺转运体显像，帮助鉴别早期的帕金森和特发性震颤。后来我们用了PET，有了更高的分辨率，更高的信噪比。可以看到，早期的帕金森病，哪怕在Hoehn-Yahr 1级，多巴胺转运体就有非常明显的降低，有疾病特异性。
在此基础上，我和我们几位师兄弟、同道就慢慢承担起亚专科发展责任，继续把它的关口往前移。神经退行性病变现在特别强调关口前移，阿尔茨海默病往轻度认知功能障碍的关口前移，帕金森病往快速眼动睡眠期睡眠行为障碍的关口前移。在这些关口前移的患者里，我们能够发现多巴胺转运蛋白就已经降低，也就是说，我们可以在早于临床症状发生，就检测出疾病最特异的多巴胺功能异常。此外，我们还在一些特定基因型的帕金森普系病、不典型的帕金森叠加综合征里探讨多巴胺转运体变化，开展鉴别诊断，发表了一些成果。
基于这样的一些工作，去年我们很荣幸牵头发表了一项多巴胺转运体分子影像的国际指南，基于这些工作，可以把那些神经退行性的帕金森综合征和非神经退行性帕金森综合征做很好的鉴别和区分。
不过这样一个维度还是有它的局限性。在那些神经退行性帕金森综合征里面，比如我们最常见的帕金森病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩，它的多巴胺转运蛋白虽然确实都有变化，但是有较多的重叠交叉，光靠一个维度，很难对它进行很好的鉴别。
针对这个困难，大约十四、五年以前，我们和华山医院PET中心左传涛教授开始合作，通过PET技术，利用另外一个维度葡萄糖脑代谢模式显像，来做更好地进行鉴别。我们研究发现，葡萄糖代谢网络，它在帕金森病患者的特定脑区会有代谢增高，而在一些特定相关疾病的特异性脑区，它会有代谢降低，这样一个耦合网络的PDRP模式，可以让我们提高对帕金森病，多系统萎缩、进行性核上性麻痹，这样一些最需要在早期阶段做鉴别的相近疾病的诊断准确率。前年开始，我们还和人工智能团队合作，通过AI分析，把准确度提高到更高水平。没有借助AI以前，可能有90%左右准确度，借助AI分析，灵敏度达95.7%、特异性达97.6%，上了更高的台阶。
在我们这个领域里面，还有一个特别值得期待、也是刚刚浮出水面的分子影像靶点研究，就是怎么样对神经退行性病变里蛋白质的异常聚集进行显像，特别是在我们的帕金森谱系病里面。
我们刚刚说特殊的帕金森叠加综合征PSP，它其实是特殊Tau蛋白在特定脑区沉积的疾病。我们通过新一代的Tau现象示踪剂Florzolotau，对一组队列人群进行显像，帮助我们更好地开展诊断和鉴别诊断。我们先做了一个初步队列，之后放大到149例，再加上随访，可能是目前世界上最大的PSP分子影像队列。作为帕金森谱系病里的罕见病，如果能够加上这样一些有特定技术含量的维度，例如分子影像维度，形成一个队列，进行完整的数据、纵向的随访，就有机会以这几个神经退行性帕金森疾病作为先导疾病，探索它们的疾病修饰疗法。
我们团队年轻人刘丰韬副教授去年在这个领域最有影响力的国际年会上代表我们团队展现了我们PSP大队列，很多国际同道们都非常感兴趣。
以上说的是分子显像技术，针对一些特殊的帕金森综合征，它的显像示踪剂更早地已经可获得。但是，对我们这个领域来说，更受大家关注的是患病率更高的帕金森病显像示踪剂的探索，还在一个探索的阶段，对它所对应的a-突触核蛋白异常聚集显像示踪剂的研究是一个更大的困难，截止到现在还是整个领域的一个挑战，大家都在做尝试。
我们团队在过去十几年里一直也在做这样的探索，通过常规化合物筛选的办法，与复旦大学药学院楚勇教授合作，发表了一些初步的工作。好在，这些年冷冻电镜技术的突破给了这个领域提供了非常重要的技术平台。用冷冻电镜去看这些责任蛋白空间结构的异常聚集，就有一种从冷兵器到热兵器跨代的感受。在过去的几年里面，我们团队通过与中科院团队的合作，在帕金森及相关的神经退行性病变责任蛋白异常沉积领域开展了一些工作和探索。我们的合作者刘聪教授和李丹教授去年刚刚发表了一篇在该领域内具有重要影响力的文章，利用冷冻电镜结构生物学的认知和设计，对α-syn突触核蛋白示踪剂进行了优化。这些进展使我们能够更好地探索α-syn这一帕金森病致病蛋白的显像示踪剂，从而实现对人脑活体的可视化显像。正在进行这方面的工作，我们期待不久的将来取得一些好的结果。
大约在六、七年前，我们将建立了十几年前的帕金森病专病数据库移到了移动端，并创建了「帕为」APP慢病管理平台。在这个平台上，患者可以自主管理他们的病情，上传用药情况、视频、问题，并与我们的医生进行互动。此外，平台还提供了丰富的健康宣教知识。
我们借助华山医院国家老年医学临床研究中心平台，建立了帕金森「中国e帕联盟」，覆盖了26个省份和100多家医院。我们希望通过这样移动端互联网智能化的方式，推动帕金森病的慢性疾病管理，并在真实世界中推进临床研究。这一联盟是在2018年成立的，当时我们的顾玉东先生和蒋雨平教授也都出席了成立仪式。
在过去几年里，我们的「帕为」APP从1.0版本一直发展到了现在的5.0版本。最近几天，我们对平台进行了统计，发现已有2.1万名用户注册，并进行了1.8万多次咨询，上传了1.2万多段视频。在帕金森病领域，我们特别强调的是运动视频，就像其他医学领域中影像科特别看重影像图一样，我们更加重视患者视频所反映的特定行为学特征。
在疫情期间，「帕为」承担了移动端一些特殊的使命。疫情期间医患互动有一些隔阂，「帕为」平台上的医患互动功能帮助患者了解自己的关键指标，进行自我管理，提升生活质量。我们团队通过数据分析，唐一麟博士发表了一篇文章，结果显示，使用「帕为」依从性好的患者，他的生活质量退化会有显著的减缓。「帕为」APP目前也是国际运动障碍学会（MDS）唯一官方推荐的中文移动端APP，获得了复旦大学的优秀医疗服务品牌。
除了「帕为」慢病管理，其实利用计算机视觉、人工智能定量分析，对帕金森病运动功能做定量评估，也是我们这个领域特别值得期待的技术进步。这样的技术进步，其实是可以与我们的「帕为」平台有机整合起来的。大家注意到我们刚才说有1.2万多段视频，是患者在居家场景自己上传的，现在他通过上传一些finger taping的动作，就可以在平台上自动做一些定量分析。
刚才举这几个领域的例子，是我的理解里特别需要做学科交叉融合、合作共赢的一些方向。
下一个交叉融合创新的点在哪里？
去年8月，我们在华山医院虹桥院区成立了中国帕金森疾病新药联盟，这是我们这个领域里第一个疾病的新药联盟。我们邀请了全国具有代表性的十家医院参加了联盟启动仪式。我们深信，我们之前所做的不论是慢性病管理、AI运动功能识别，还是结构生物学的致病原因分析，或是分子影像研究，最终的目标都是为了提高疾病的诊断水平，改善患者的治疗效果，最终都应落实到干预治疗上。新药联盟的成立，有很重要的意义。
我想，接下来我们可能会将之前积累的关键维度应用到我们下一个交叉融合的重要领域，即与各界合作，进行药物创新。作为内科医生，我们自己并没有能力独立去研发新药，但是通过合作，我们有机会将一些创新的研究和治疗手段引入这个领域，特别是针对我们这个领域最迫切的临床需求，即疾病的修饰疗法开展攻关。通过这种合作，我们可以寻找更合适的参与临床实验的参与者，并进行他们的病情和治疗效果的跟踪评估。同时，通过行为学的分析，我们可以对主要的临床终点指标进行更准确、客观的定量分析。
看到「价值观的价值」
华山医院神经内科帕金森病临床和研究团队(2023.11)扣回到主题，今天关于交叉融合主题，我自己觉得有
交叉合作，我在我们的团队一直和大家强调「价值观的价值」，价值观是最大的价值。你是信奉无所不用其极，还是信奉君子取之有道？其实在当下值得我们每个人思考的话题。
传承，强调的是聚焦和积累。我们很荣幸继承了前辈在分子影像领域所建立的基础，并在此基础上进行了深入的聚焦。我们将视野拓展到不同的分子影像领域，直到触及到这个领域现在最核心的蛋白质异常沉积的机制及它的分子影像评估。
最后是创新。我个人的体会，创新一定是Passion-driven，而不是利益追逐。以利益为导向，它的可持续性是非常有限的。如果大家有好奇心，有使命感，有mission，有执着，我相信我们的年轻人在我们这辈人的基础上，会有更好的传承和创新，达到更高的一个高度。
这是我们团队的一些工作和思考，感谢各位。
（本文为王坚教授在复旦大学附属华山医院党建引领下医院教师工作论坛暨第四届「师说·华山」沙龙上的主题报告）
讲者介绍
王坚
教授 博导临床医学博士，教授/主任医师，博士研究生导师。复旦大学附属华山医院神经内科副主任。国际帕金森病及运动障碍协会(MDS) 「Web Editorial Board」专家委员会专家委员，国家神经疾病医学中心（华山）功能神经疾病中心主任。长期聚焦帕金森疾病临床及基础研究、慢病长程管理，共发表SCI论文145篇 。2020年以来以（共）通讯/第一作者发表SCI研究成果46篇，包括
新闻链接：如何讲好学科故事？华山医院教师工作论坛暨第四届「师说·华山」文化沙龙举行
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