作為近年來生物醫藥領域的新賽道之一，小核酸藥物（XOC）以核酸為靶標，透過對蛋白轉譯過程的調控來實作疾病治療，具有靶點豐富、研發周期短、藥效持久、臨床開發成功率高等優勢。下面，讓我們走進張江藥谷，看看國內小核酸偶聯藥物的早期入局者——迦進生物醫藥（上海）有限公司（以下簡稱「迦進生物」）的故事。
率先入局，落地張江
小核酸藥物研制始於1987年，2000年後迎來第一波浪潮。「經過這十幾年的發展，核酸藥物完成跨越式發展，解決了肝臟遞送問題，駛入發展的快車道。」迦進生物聯合創始人COO張雪峰介紹道。
但小核酸的肝外遞送仍是一個難題。「小核酸偶聯藥物結合了ADC藥物和小核酸藥物的優點，可實作非肝靶向遞送。」張雪峰介紹。與化學藥物和單抗藥物相比，小核酸藥物可以靶向不可成藥的靶點並基於DNA序列互補的方式進行設計，使其在新藥開發方面具有很高的成功率；在這個基礎上，小核酸偶聯藥物利用具有生物靶向性的抗體或者是多肽分子，把小核酸藥物更精準、更高效地遞送到特定的組織和器官中。
此外，小核酸偶聯藥物同時規避了傳統抗體-藥物偶聯物（ADC）藥物因為毒素的偶然釋放帶來的風險，具備廣闊的發展空間。
2021年11月，Avidity Biosciences的小核酸抗體偶聯藥物（AOC）首次進入臨床研究，為AOC領域釋放出積極訊號。張雪峰與同為清華大學生物系的校友吳昊（現任迦進生物創始人&CEO）敏銳地意識到這一技術變革已經到來，迦進生物由此誕生。
很快，一支專業團隊便組建完成，多數成員來自清華大學和國內外知名的生物醫藥公司，在從0到1和抗體偶聯藥物開發領域有豐富的實踐經驗。
創新發展，新銳加持
做出滿足臨床需求的創新小核酸偶聯藥物，成為了迦進生物的目標。
雖有方向，卻沒有現成的道路可走。藥物偶聯方式有隨機偶聯和定點偶聯兩類，影響著藥物抗體偶聯比（DAR）和均一性以及藥物的活性、耐受性、穩定性。相對於隨機偶聯，定點偶聯因其DAR值更易控制，產出的ADC藥物均一性好，已成為偶聯方法的研發趨勢。
歷經持續的創新攻關，迦進生物成功研發了「定點偶聯」工藝，基於自主研發的偶聯技術和化學連線子（Linker），開發的小核酸偶聯藥物在收率、純度、均一性以及體內/外活性方面比「隨機偶聯」工藝開發的藥物實作了大規模的提升。
「例如，在偶聯的收率上，以前隨機偶聯只能實作20%到30%的產物，70%左右產物都會被拋棄和浪費，我們的定點偶聯方式將產率和收率進一步提高到70%以上。」張雪峰表示。
推進臨床，謀劃未來
一年過去，一件具有成就感的事情也即將到來。經過團隊的不懈努力，首條管線CGB3002有望在今年進入到臨床試驗階段。
CGB3002是迦進生物依托於其自主研發的新一代核酸藥物肝外靶向遞送平台開發針對阿爾茨海默病（AD）的創新藥物。
作為一種神經退行性疾病，AD普遍存在於老年人群中，其不僅會影響病人的思維、記憶和獨立性，可能還會促使患者四肢全面性癱瘓，從而導致其長期處於臥床狀態。
張雪峰介紹，CGB3002可以透過血腦屏障這一載體主動向中樞神經系統遞送藥物。和國內外其他競品相比，CGB3002分子量更小、更易表達、有著更低的免疫原性以及更低的成本和更好的工藝。
此外，迦進生物的入腦多肽-Brainferry平台也有機會輔助包括小核酸在內的大分子藥物突破血腦屏障，為更廣泛的神經退行性疾病的治療帶來變革。
「我們將爭取在小核酸偶聯藥物領域發出‘中國最強音’，體現中國的創新能力，這也是我們給自己立下的目標和願景。」張雪峰堅定地說道。
