核糖核酸（RNA）是生命遺傳資訊的承載者與解讀者，也是細胞功能的調控者。2012年以前，科學界普遍認為RNA都長一個模樣，戴著「帽子」拖著「尾巴」，像一根長鏈。環形RNA的發現，不啻開啟了一扇窗。
中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員陳玲玲團隊， 是國際上最早幾個發現環形RNA普遍存在並深耕於此的研究團隊之一，他們圍繞環形RNA生成代謝及生物學功能取得多項重要的原創突破。6月24日，該系列研究成果獲國家自然科學獎二等獎。
【首創無「尾巴」RNA分離和測序】
正如宇宙中存在著人類知之甚少的暗物質，在生命體這個「小宇宙」中，也存在著這樣的「暗物質」——非編碼RNA。在人類基因轉錄組中，超過98%為非編碼RNA。已經有越來越多的證據表明，一些重大疾病與非編碼RNA調控失衡相關。
由於實驗手段限制，經典的RNA測序方法只能分離那些拖著「尾巴」的分子。環形RNA的末端連線在一起，缺乏這些「尾巴」，因此很難被觀察到。
2011年，陳玲玲團隊首創了無「尾巴」RNA分離和測序技術，並在2012年揭示了一類全新的長非編碼RNA家族，其中有的與罕見病「小胖威利症候群」的發生相關。
【發現近萬條環形RNA】
一盆盛開的銅錢草（見下圖），彌散著蓬勃向上的力量，這是陳玲玲非常喜歡的一幅論文插圖。銅錢草的形狀，是環形RNA的藝術化，銅錢草的藥用價值暗示著環形RNA潛在的套用價值。為套用突破提供源頭創新，是她一直以來的孜孜以求。
陳玲玲領銜的研究團隊，與 中國科學院上海營養與健康研究所楊力研究員（現復旦大學） 領銜的計算生物學團隊合作，透過建立全新的實驗研究體系和計算分析流程，在2013年和2014年共發現近萬條不同種類的環形RNA。
發現RNA新種類並揭示其奧秘，是理解基因組「生命之書」的關鍵，也是當今生命科學前沿的重大科學問題。這些普遍存在的環形RNA是否具有生物學功能和潛在套用價值？陳玲玲團隊開始了「無人區」的探索。
他們發現了一系列與環形RNA生成加工等密切相關的蛋白因子，其中包括已被證明與抗病毒免疫相關的蛋白。
【給紅斑狼瘡的新藥開發帶來希望】
還記得網絡小說【第一次親密接觸】嗎？女主角患有「紅斑狼瘡」。中國紅斑狼瘡的發病率為1‰，是西方白種人群的8-10倍。由於發病機理不明，尚無根治手段。
陳玲玲團隊發現，細胞受到病毒感染時，環形RNA會被大規模「清除」，從而釋放天然免疫因子參與抗病毒免疫反應；而在天然免疫因子過度啟用的紅斑狼瘡病人體內，環形RNA含量顯著降低。在病人來源的免疫細胞中，匯入具有短雙鏈的環形RNA則會降低免疫炎癥反應。該研究為紅斑狼瘡等自身免疫疾病的臨床診斷和治療提供了新思路。
陳玲玲（左二）
「先天免疫反應就像是一匹馬，脫韁了就會橫沖直撞，而一些具有特殊結構的環形RNA就像是套在馬上的韁繩，給紅斑狼瘡的新藥開發帶來了希望。」 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海風濕病研究所所長沈南教授 說。
【領銜國際同行釋出環形RNA命名指南】
如何把環形RNA技術用起來？
2022年，陳玲玲團隊揭示了體外合成的環形RNA，不需要任何修飾，其本身具有較低的免疫原性。今年4月，團隊首次實作環形RNA適配體在小鼠驗證模型中的幹預治療，為環形RNA新型藥物開發奠定理論基礎和技術依據。相關成果發表在以工程技術為特色的【自然·生物技術】上，這也是以基礎研究見長的中國科學院分子細胞科學卓越創新中心在該雜誌發表的第一篇論文。
經過一系列基礎研究，陳玲玲團隊發現了環形RNA的重要特征：具有穩定性、特殊折疊和較低的免疫原性，具有良好的轉化套用前景。兩款mRNA疫苗僅2022年的全球銷售收入就達約562億美元，其核心技術正源於2005年RNA修飾降低免疫原性的基礎研究。
「全鏈條創新是一個特別好的提法，對於中國科學界來說時機到了，可以透過需求端牽引一些套用基礎研究。」陳玲玲告訴解放日報·上觀新聞記者，在提煉科學問題時，除了對科學本身的好奇心，她也會從現實的痛點需求出發。
作為國際RNA領域當之無愧的「領軍人物」，陳玲玲領銜國內外同行釋出環形RNA命名指南，組織編寫【環形RNA方法學】專著，受邀為多個國際權威學術期刊撰寫引領性綜述和展望；曾獲得國際RNA學會授予的2021年度「科研中期成就獎」，這也是該獎項首次授予中國科學家；一個多月前，獲得「亞洲及大洋洲生物化學家與分子生物學家聯盟」卓越研究獎。
圖片來源：受訪者
來源：作者：黃海華
