62歲的老柯看起來神清氣爽，絲毫沒有花甲老人的那種遲暮感。殊不知，他還是曾是一位罹患復發、難治性急性淋巴細胞白血病的患者。因為白血病化療無效，2019年他非常幸運地參加了南方醫科大學李玉華教授團隊當時正在開展的腫瘤免疫治療技術——CAR-T細胞聯合腫瘤DC疫苗的臨床研究，並獲得治愈。目前已過去5年多，老柯回想起當年仍是對珠江醫院及李玉華教授滿懷感激之情。
新華社照片，白血病患兒的 「病房學校」。 新華社記者 蔡湘鑫 攝
在日前舉行的第六屆珠江醫院CAR-T病友交流會上，類似老柯這樣完全被治愈，正常回歸家庭工作的患者越來越多。廣東省醫師協會血液科醫師分會、南方醫科大學血液科主任李玉華教授告訴南都記者，當前中國已批準了多款CAR-T細胞產品套用於急性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤的二線及二線後治療。「臨床實踐中我們發現，如果我們對那些腫瘤負荷低、體能狀態好並早線進行CAR-T治療的復發難治或高危血液腫瘤患者的完全緩解率還將進一步提升。」作為血液腫瘤專家，她正匯聚全省乃至全國多中心專家的力量，力爭將CAR-T這一療效確切的抗癌手段更及時的一線治療套用，為廣大血液腫瘤患者帶來更好的治療效果。
成人急性白血病中
復發難治性患者一度缺乏有效治療手段
白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤是血液淋巴系統常見的惡性腫瘤。兒童急性淋巴細胞白血病大多可透過化療治愈，而成人急性淋巴細胞白血病治愈率相對較低，即使透過標準的化療及異基因造血幹細胞移植，仍然有接近一半的患者出現復發或者難治。
文前提及的老柯就是這一亞型的白血病患者，其在老家接受了兩期化療後，未能達到完全緩解，並且化療期間出現了嚴重的感染，差點喪命。李玉華教授告訴南都記者，此類患者在化療抵抗或復發後往往預後很差，生活質素極低。統計數據顯示，該群體的中位生存期僅為2-6個月時間。「在CAR-T獲批套用於臨床前，該群體的臨床治療還非常欠缺有效的治療手段。即便運用了醫療成本、社會成本極大的造血幹細胞移植手段，其復發率風險依然較高。」
得益於CAR-T這一治療技術的不斷完善與成熟，類似老柯這樣的成人白血病有了更為有效的治療手段。他不幸患病時，李玉華教授正牽頭實施CAR-T細胞用於成人白血病領域治療的臨床研究，並幸運入組該臨床研究。專家團隊為其進行了科學的評估和相關檢查，並在不到一個月時間裏完成了個人化CAR-T細胞制備、回輸。
新華社照片，正在接受治療的兒童白血病患者。 新華社記者唐奕攝
「完成回輸一個來月，其間經歷了一次有驚無險的高熱反應期後，我的狀態越來越好。」老柯告訴南都記者，隨後歷次隨訪檢查，他都沒有再發現那些可惡的腫瘤細胞，而整個人的狀態也越來越好，迄今已經有五年多時間。
正是因為CAR-T在血液腫瘤的顯著療效，中國陸續批準了多款CAR-T產品用於治療急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤。去年11月，中國自主研發的第一款適應癥為成人急性B淋巴細胞白血病的CAR-T產品——源瑞達（納基奧侖賽註射液）正式獲得國家藥品監督管理局的批準上市。至今已經在全國多家血液腫瘤中心進行較大範圍的套用，越來越多的復發、難治性白血病患者正在從中獲益。
精準預判疾病的走向
高危患者一線使用後療效還將提高
李玉華教授告訴南都記者，南方醫科大學珠江醫院血液科團隊是從2015年開始進行CAR-T的相關科研和臨床實踐。在將近10年的時間裏，累計為超300例血液淋巴系統惡性腫瘤患者完成了CAR-T細胞治療。不僅在套用數量和療效上穩居華南地區前列，在全國的公立醫院血液腫瘤中心也排名靠前。
「從我們的臨床研究數據來看，急性B淋巴細胞白血病患者經CAR-T治療可獲得超80%的完全緩解率，如果聯合我們中心獨立研發的白血病疫苗，患者的緩解率可接近90%。」李玉華教授說。
該中心套用CAR-T細胞在治療惡性淋巴瘤方面也取得了不俗的成績。超過50%的復發難治性患者達到完全緩解。「我們這個領域的完全緩解，是指病人在接受CAR-T回輸後三個月內透過骨髓檢查或/和影像學檢查等檢測收到檢測腫瘤細胞。」
從5年生存率這一惡性腫瘤治療領域的核心治愈指標來看，經過CAR-T治療的惡性淋巴瘤患者的該項指標目前約為40%。「這主要是因為使用的患者多位為末線（晚期）病患，如果能及早辨識高危患者，並盡早使用CAR-T,那麽CAR-T治療後五年生存期有望達到80%左右。如果CAR-T用在白血病的一線鞏固治療，我們期待超80%的病人能達到治愈的狀態，屆時，患者可能將不用接受更高風險的異基因造血幹細胞移植。」
新華社照片，正在接受治療的美國白血病患者。 新華社/路透
也正是觀察到了早期使用在復發難治性白血病、淋巴瘤臨床治療上的效果，李玉華教授目前正致力於推進其能夠更為早期套用。並為推動CAR-T早期套用建立一套科學的評估體系。「比如透過特定的基因檢測手段發現某些特定高危的基因突變，再比如透過對淋巴瘤的直徑、體積，患者傳統治療效果早期評估等多項指標來預判疾病的未來走向。只要是復發概率高就建議盡早用上CAR-T，有望大大提高療效。」李玉華教授團隊在實踐觀察到的病例發現，不少患者甚至可以在患病後度假似的實作完全緩解，身邊的親友甚至不知道他、她（患者）罹患過死亡率極高的血液腫瘤。
治療期度劫似的炎癥因子風暴
現在已越來越少，越來越可控
CAR-T能夠被人們熟知，離不開12年前全球首例接受CAR-T治療，並成功治愈白血病的小患者Emily。至今，這個曾多次復發且一度瀕死的重癥患者，已經連續無癌存活超過10年以上。但在其試驗性套用CAR-T治療白血病期間，藥物對其免疫系統的充分調動也一度帶來了另一大副反應——瘋狂的全身炎癥因子風暴。持續高熱一度要了小姑娘的命。
直到現在，CAR-T治療期間仍有一定概率發生全身炎癥因子風暴，比如文前提及的老柯，在回輸後遭遇的持續性高熱就是典型代表。但隨著臨床實踐的不斷經驗總結，類似嚴重的炎癥因子風暴發生概率已經下降到了10%-20%甚至以下，而且越來越可控。「至少我們中心超300例套用病例中，因炎癥因子風暴造成悲劇性結果的概率極低。」
李玉華教授告訴南都記者，CAR-T目前在血液淋巴系統的非實體惡性腫瘤治療領域的效果是愈發確切的。而且其作為「廣譜抗癌藥物」，在不少實體惡性腫瘤的臨床研究上也得到了突破。「比如惡性腦膠質瘤，在運用了CAR-T後的有效率明顯提高。」
現在困擾CAR-T在臨床套用的最主要瓶頸在於價格，其個人化制備的過程確實存在較高的技術成本，現階段套用CAR-T的患者，大多都是商業保險在承擔高昂的治療費用。「好訊息是越來越多的國產同類產品在推進上市前的臨床試驗，除了單一靶點的CAR-T，雙靶點CAR-T產品也將陸續上市。」
而隨著CAR-T產品的競爭更趨激烈，這一代價高昂卻更有效治療方式的可及性也將大大加強，讓更多患者、家庭受益。
采寫：南都記者 王道斌
