近日在權威學術期刊Cell 50周年特刊上，來自加州大學的研究者們發表了一項關於糖尿病的研究進展和機遇的綜述文章，該文章匯總了涉及1型和2型糖尿病的數百項研究，對於近年來糖尿病的發病機理研究，藥物治療進展以及並行癥控制等方面，進行了全面的綜述。
這篇文章的內容非常豐富，也很長，在這裏就不一一為大家詳述了，今天就選取該文章中關於2型糖尿病藥物治療相關進展的一些內容，和大家一起分享學習一下。
在這篇文章中，作者概述了 2 型糖尿病治療的主要進展，強調了新藥在降低血糖的同時防止體重增加和改善心腎結果的作用。在過去 20 年中，有三類降糖藥物被引入用於治療 2 型糖尿病，包括 GLP-1受體激動劑類，是二肽基肽酶 (DPP)-4 抑制劑、 SGLT-2 抑制劑。這些新藥可以控制血糖而不會增加體重，並且低血糖風險非常低，已經逐漸開始替代更早的傳統降糖藥，被廣泛地套用於2型糖尿病患者的降糖藥物治療中。
DPP4抑制劑
DPP-4 抑制劑，是透過抑制腸道二肽基肽酶的活性，從而啟用腸道GLP-1系統，從而達到促進胰島素分泌，加強血糖控制的作用，西格列汀，維格列汀，阿格列汀等藥物都屬於此類藥物，該類藥物的主要特點就是不良反應發生率低，不管是藥物本身的不良反應風險，還是帶來低血糖的風險，都是很低的，因此，是DPP4抑制劑可以被稱作是一種非常「友好而溫柔」的降糖藥。
DPP4抑制劑降糖作用明確，對體重沒有不良影響，不會增加體重，也不會減低體重，同時還能夠和二甲雙胍聯合使用，增強降糖作用，但目前沒有臨床證據表明，DPP4抑制劑能夠有助於降低糖尿病心血管並行癥的發生風險，因此，對於這種降糖藥來說，更 適合治療不需要同時降低心血管風險的個體 。
大多數DPP4抑制劑，都是每日一次給藥的方式，而近年來，還有每周口服的制劑（如曲格列汀）以及每2周口服的制劑（考格列汀）獲批上市，大大減少了患者的用藥次數，更好地提高了用藥的便捷性和依從性。
SGLT2抑制劑
SLGT2抑制劑類藥物也是近年來對於糖尿病患者帶來多重獲益的新型降糖藥，達格列凈，恩格列凈，卡給列凈，索格列凈等藥物都屬於此類。此類藥物也是一種口服藥物，需要每日給藥一次。該類藥物透過降低腎臟葡萄糖重吸收的閾值，達到增加尿糖排泄，降低血糖的作用。
比起DDP4抑制劑類藥物，SGLT2抑制劑能夠顯著降低2型糖尿病患者因心力衰竭和慢性腎病而住院的機率，在降糖之外，帶來了額外的心腎獲益作用。此類藥物能夠有助於減少糖尿病患者的心血管疾病風險和腎臟並行癥風險，研究數據顯示，盡管在腎小球濾過率小於60的人群中，SGLT2抑制劑類藥物的效用會降低，但這類藥物對於此類人群仍然有腎臟保護作用，即使是腎小球濾過率在20到25之間的人群，仍然可以服用該藥物來保護腎臟功能。
除了SLGT2抑制劑外，還有對鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）1和SGLT2具有雙重抑制作用的藥物，如索格列凈就屬於此類藥物，研究表明，該藥物能夠迅速降低心力衰竭惡化風險以及2型糖尿病患者因心力衰竭再次入院的機率和心血管死亡率。
SGLT2 抑制劑類藥物現已確定用於保護2 型糖尿病以及非糖尿病患者的人的心腎功能，目前進行的試驗正在探索在多大程度上可以安全地獲得益處，同時透過使用新技術來辨識和預防酮癥酸中毒的風險來減輕風險。
GLP-1受體激動劑類
GLP-1 受體激動劑類藥物是一種能夠刺激增強胰島素分泌的藥物，此外的作用還包括減少胰高血糖素分泌和胃排空，這些作用都支持其用於治療 2 型糖尿病。
在 1996 年進行的臨床前研究就發現，側腦室註射 GLP-1 可抑制食物攝入，從而導致體重減輕。艾塞那肽是一種從蜥蜴毒液中分離出來的天然 GLP-1RA，是 2005 年獲批用於治療 2 型糖尿病的首個 GLP-1RA。艾塞那肽最初是作為每日兩次的註射藥物開發的，幾年後又推出每日使用一次的利拉魯肽。2012年，微球化好自己的艾塞那肽獲批上市，成為全球首個每周服用一次的 2 型糖尿病患者藥物，隨後度拉糖肽作為每周使用一次的藥物，也獲得了批準上市。
目前流行的司美格魯肽與2017年獲批，也是每周使用一次的長效制劑，同時透過結構的改造，目前口服版的司美格魯肽也已經獲批上市，為糖尿病患者提供了更多選擇。
GLP-1受體激動劑類藥物，具有明確的心臟保護作用。
2016 年首次報道的一系列心血管結果試驗的結果支持使用 GLP-1RA 治療具有 CVD 風險因素或已確診 CVD 的人群中的 2 型糖尿病。總體而言，這些研究表明，持續的 GLP-1R 啟用可降低非致命性心肌梗死、中風和心血管死亡的發生率，總體全因死亡率降低約 12%。
重要的是，GLP-1RA 的心臟保護作用是在同時或不同時進行 SGLT-2 抑制劑治療的情況下實作的，
新型 GLP-1RA 的每次叠代都取得了更大的效果，既可以降低血糖水平，又可以減輕體重。每周一次 2.4 毫克的司美格魯肽具有優秀的減肥效果，該藥物於 2021 年在美國獲得批準，適用於 BMI 超過 30 或超過 27 且有一個或多個體重相關 CVD 風險因素的患者。 降糖+減重的組合似乎具有附加的心臟保護功效，這與它們獨特的作用機制一致。
與 GLP-1RA 相關的不良反應主要是胃腸道 (GI)，主要為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和膽結石或膽囊炎癥。這些不良反應在開始用藥和增加劑量時最為明顯。持續的胃腸道不良反應會影響食物和水的攝入，可能導致脫水，罕見情況下還會導致急性腎損傷，這凸顯了保持充足水分的重要性。據報道，使用 GLP-1RA 的患者會出現膽囊炎和膽結石等膽囊事件。大多數受試者的胃腸道不良反應發生率會隨著時間的推移而降低；然而，在一些個體中，不良反應會持續存在，因此必須停止治療。
為提高 GLP-1 療法的療效，人們一直致力於開發基於 GLP-1 的多激動劑，無論是作為單分子實體還是作為使用單一遞送系統的聯合療法。替爾泊肽 是一種 GIP 受體和GLP-1受體的雙激動劑，該藥物目前在國內也已經獲批，替爾泊肽可使體重減輕超過兩位數，並使糖化血紅蛋白水平顯著降低，在對 2 型糖尿病患者的頭對頭隨機試驗中，其效果比使用司美格魯肽效果更好。
最近有報道稱，替爾泊肽還可顯著減少肥胖患者的阻塞性睡眠呼吸暫停，其中大多數患者患有糖尿病前期，同時還能減輕體重
多種基於 GLP-1 的聯合療法正處於臨床後期開發階段，有望提高療效（血糖控制更佳、體重減輕效果更佳），同時保留該類藥物迄今為止明顯的心血管益處。
