21世紀經濟報道見習記者韓利明 上海報道 近年來，RNAi療法愈發受市場關註，各大藥企加速布局。1月7日，舶望制藥（Argo Biopharma）宣布與諾華簽署兩份獨家特許合作協定。根據協定，舶望制藥將從諾華獲得1.85億美元的預付款，兩項交易的潛在價值高達41.65億美元。
綜合兩份協定，舶望制藥向諾華授權一項正在I期臨床的心血管專案的全球特許，在心血管疾病以外，諾華還獲得至多2個靶點的化合物潛在特許選擇。這兩個靶點化合物的發現、最佳化和PCC階段由舶望制藥負責，諾華可以選擇獲得全球獨家特許。此外，一項正在I/IIa期臨床的心血管管線的大中華區以外開發和商業化權益，舶望制藥也獨家授權給諾華。
據悉，這些臨床階段專案資產使用舶望制藥的RNAi平台技術發現和開發，具有業內領先的療效和永續性。公開資料顯示，這是國內biotech在RNAi領域進行的首筆重大海外授權交易，也是舶望制藥管線首次對外交易。
「與諾華的合作為舶望制藥帶來可觀的現金流。縱觀RNAi領域，領頭企業Alnylam和Arrowhead在發展過程中，透過license out和合作開發，為企業發展帶來持續的造血能力，從而減少融資需求。」有券商分析師向21世紀經濟報道分析，「RNAi在臨床開發速度、大規模生產等方面都大有可為，未來或有可能超過抗體藥物。」
諾華再次押註RNAi療法
舶望制藥成立於2021年4月，是一家專註於siRNA藥物開發的生物科技公司。成立兩年半以來，舶望制藥已推進4個寡核酸專案進入臨床，部份專案在臨床1期已展現出良好的安全性和有效性，預計2024年年初進入臨床II期。適應癥領域涵蓋心血管疾病、罕見病、病毒感染、神經系統疾病等，已在中國、美國、澳洲等多地獲得臨床批件。
據CDE官網公示，舶望制藥子公司杭州舶臨醫藥科技有限公司已有三款siRNA藥物獲得臨床試驗默示特許。其中，BW-20805註射液用於治療遺傳性血管性水腫，BW-00163和BW-00112的適應癥分別為高血壓和血脂異常。
受益於研發進展和市場前景，舶望制藥備受資本青睞，公司成立至今已完成三輪融資，總額超過7億元，投資者包括杏澤資本、正心谷資本、CPE源峰、道遠資本、三一創新投資、金沙江聯合創投等機構。
此次諾華牽手舶望制藥押註RNAi平台開發心血管專案，在諾華心血管與代謝疾病領域研究主管Shaun Coughlin看來，是對諾華基於RNA治療管道的補充，「未來雙方將共同致力於解決心血管醫學領域尚未滿足的患者需求。」 Shaun Coughlin表示。
這已非諾華首次押註RNAi療法。2019年，諾華斥資97億美元收購美國生物技術醫藥公司The Medicines Co.，獲得RNAi療法Inclisiran（樂可為），這款針對心臟病患者的長效降脂藥物被視為諾華心血管藥物領域的接力棒，可以對心臟衰竭藥物Entresto（諾欣妥）構成補充。
Entresto是驅動諾華業績增長的最關鍵藥物。2015年，Entresto獲FDA批準，並於2017年在中國上市。諾華最新財報數據顯示，Entresto在2023年前九個月實作營收44億美元，同比增長33%。
2021年12月，Inclisiran獲得美國FDA批準，2023年8月獲批在中國上市。上市後的Inclisiran迅速放量，2022年全年銷售額達1.12億美元，同比大漲833%。據諾華分析，Inclisiran與Entresto的放量速度基本一致。
2023年來，Inclisiran繼續保持強硬增速。藥融雲數據顯示，Inclisiran前三季度累計銷售2.32億美元。瑞士信貸預測，到2024年，Inclisiran的全球年銷售額將達到11.3億美元；GlobalData則估計，2027年Inclisiran銷售額有望達到25億美元。
跨國藥企積極布局
RNA幹擾（RNAi）是一種透過雙鏈RNA對基因進行沈默的方法。眾所周知，很多疾病是因基因變異而引起，RNAi這一突破性技術讓科學家們看到了透過「基因沈默」治療疾病的希望。RNAi藥物主要分為小分子幹擾核糖核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）和反義核酸ASO等。
公開資料顯示，RNAi技術臨床開發成功率更高，制造成本比抗體等傳統藥物低。以小核酸藥物領域的龍頭企業Alnylam為例，其研發專案從I期臨床進展到III期臨床的開發成功率達到 59.2%，而根據【Clinical Development Success Rates 2006-2015】的統計，創新藥從I期臨床進展到III期臨床的平均成功率僅為11.2%。
得益於此，RNAi的未來市場潛力也被普遍看好。頭豹研究院數據顯示，全球RNAi療法市場規模由2018年的12百萬美元增加至2020年的362百萬美元，年復合增長率高達449.2%。預計到2030年，全球RNAi療法市場規模有望達251.95億美元。套用於常見病及腫瘤學的市場規模預計將占市場規模的54%。
「近五年來，RNAi療法相關臨床研究迅速增加，疊加並購活躍，在資本助力下，RNAi療法相關的成果轉化持續加速。」上述券商分析師表示，「尤其是針對新冠疫情的mRNA疫苗的研制成功，讓越來越多的投資者關註到RNA相關療法的潛力，RNAi藥物有望成為繼小分子藥、抗體藥物後，第三大藥物類別。」
中金研究指出，RNAi藥物二十余年的發展歷史中，曾因遞送和免疫反應的問題陷入困境，直至Alnylam透過完善專利布局並最佳化遞送系統和化學優勢才完成了RNAi藥物的臨床套用轉化。概念驗證的完成，疊加近些年隨著Alnylam布局的RNAi早期專利失效，為更多企業進入該領域創造了先天條件，也重新引起了市場對RNAi療法的關註度。
Alnylam成立於2002年，旗下Patisiran（ONPATTRO）在2018年獲FDA批準，成為全球第一款上市的RNAi藥物。Alnylam1月7日釋出公告顯示，Patisiran2023年全球收入約為3.55億美元。此外，包括Patisiran在內的四款上市產品，全年實作收入12.41億美元，年增長率為39%。
隨著RNAi療法的市場前景更加確定，越來越多的跨國藥企也透過license-in策略加速布局RNAi賽道。
舉例來看，2023年7月17日，諾華以10億美元收購生物技術公司DTx Pharma，後者專註於利用其專有的FALCON平台開發用於神經科學適應癥的siRNA療法；同年7月24日，羅氏宣布與Alnylam共同開發和商業化治療高血壓的RNAi療法zilebesiran，此項合作潛在交易價值高達28億美元；10月31日，GSK以約10億美元的預付款和潛在的裏程碑付款，獲得RNAi療法JNJ-3989。
國內藥企跑步入局
對比於海外企業已率先將RNAi研發管線推向商業化或臨床末期階段，國內相關企業暫處於臨床驗證階段。
頭豹研究院表示，國內RNAi療法與海外相比仍有差距，從產品設計來看，大多候選藥物在適應癥、靶點選擇方面仍為me-too類創新，差異化和突破性創新的實作尚需時日。但多家企業積極布局，透過自主研發或合作授權形式積極加入，積極追趕國際前沿。
舉例來看，成立於2007年的瑞博生物，致力於開發RNAi藥物，擁有8款臨床產品，其中一款進入臨床Ⅲ期，三款在臨床II期，四款在臨床Ⅰ期。產品適應癥領域涵蓋心血管和代謝性疾病、肝病、眼科疾病，在罕見病領域布局多條臨床前管線。
同年成立的聖諾醫藥是一家RNA療法生物制藥公司，產品管線依托於公司專有的基於RNA療法的遞送平台，在研產品超過10款，聚焦腫瘤、病毒感染、纖維化疾病和代謝性疾病，核心產品STP705已進入II期臨床研究階段。
值得一提的是，2024年1月3日，瑞博生物與勃林格殷格翰共同宣布達成研發合作，共同開發治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的RNAi療法。根據合作條款，瑞博生物將在收獲預付款外，得到開展臨床研究、藥物註冊和商業成功等裏程碑付款以及上市產品的階梯式銷售提成，總交易金額超過20億美元。
「近兩年來，跨國藥企多次購買國內創新生物醫藥企業的管線產品，並且金額可觀，在一定程度上說明中國的創新醫藥企業在產品研發創新能力上有了長足的進步。」CIC灼識咨詢合夥人王文華曾向21世紀經濟報道分析。
另一方面，RNAi技術的優勢也再次得到映證。頭豹研究院分析認為，未來，隨著技術的最佳化及個人化設計的發展，RNAi療法企業競爭格局有望呈多元化發展。隨著遞送技術的最佳化，有望在多肽或聚合物顆粒、抗體-藥物偶聯物方面取得突破。同時提升靶向性進一步提升腫瘤治療的套用，並進行個人化療法的發展，有望隨著基因測序技術的不斷成熟使RNAi有望用於開發基於基因組的個人化療法，更符合精準醫療的發展趨勢。
中金研究也指出，考慮到siRNA本身序列設計難度相對較低，後入局公司面臨的主要挑戰將是遞送技術及靶點選擇。目前各企業主要圍繞GalNAc平台建立開發管線，我們預計未來肝外遞送載體的開發或成為下一個熱門領域。同時隨著業界對於RNAi特點的理解的加深，如何找到與之匹配的靶點和適應癥對於公司來說也至關重要。
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