他汀類藥物作為臨床上用於加強血脂控制，降低心血管疾病風險的基礎用藥，對於這類藥物降脂之外的其他健康獲益研究，也一直都是科學家們研究的熱點之一。有研究表明，他汀類藥物不但具有降脂作用，還具有抗炎以及促進內皮一氧化氮NO合成的作用，而近日發表在Cells雜誌上的新研究顯示，親脂性的他汀類藥物，還能夠精準的辨識衰老的血管內皮細胞，並清除這些衰老細胞！今天的這篇科普，就來和大家分享一項這項新研究的相關結果。
眾所周知，隨著年齡的增長，血管內皮的衰老是由血管微環境中的多種因素所引起的，包括葡萄糖水平，胰島素抵抗，活性氧等因素，都有可能會促進衰老，而血管硬化斑塊正是這種內皮老化的病理表現，特別是主動脈弓以及分支動脈區域的斑塊，會呆滯血流不暢，進一步誘發細胞衰老雕亡代謝的加速，進而導致血管內皮衰老的加速。
近年來的研究表明，透過給予藥物促進血管內皮衰老細胞的清除，可以成為一種對抗年齡相關的血管內皮老化以及其他衰老的治療方法。研究者發現，他汀類藥物能夠促進內皮NO的合成，而內皮NO是條件血管硬化的重要調節劑，可以介導血管的擴張，而且當更高濃度時，他汀類藥物能夠顯示出細胞毒性作用，這種毒性作用並非是有害的，而是對於衰老內皮細胞具有高度的選擇性消除作用，從而成為了一種潛在的對抗血管內皮細胞衰老的重要藥物。
在這項研究中，研究人員構造了兩種衰老內皮細胞模型，一種是具有增殖能力的人血管內皮細胞建立的復制性衰老細胞，而另一種則是透過年輕的人血管內皮細胞透過致電離輻射產生的衰老細胞模型，研究人員使用延時顯微鏡觀察了他汀類藥物與這兩種細胞模型的相互作用，跟蹤了暴露於他汀類藥物的人血管內皮細胞的形態學變化。
研究者首先以辛伐他汀為代表，在濃度高於0.11μmol/L和2μmol/L的情況下，實驗結果表明，辛伐他汀對於復制誘導的衰老細胞和輻射誘導的衰老細胞，具有促進其雕亡和迅速清除的作用，而這種清除作用是具有高度選擇性的，這種促進細胞雕亡的作用，只對衰老的血管內皮細胞起作用，而對於年輕的血管內皮細胞，則沒有影響。
為了確定去除衰老內皮細胞的作用是辛伐他汀的獨特作用，還是他汀類藥物的共同特性，研究者測試了幾種他汀類藥物的能力。透過將兩種衰老細胞和年的增值能力細胞暴露於親脂性的辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀中，以及親水性的普伐他汀中4天後，研究結果顯示：親脂性的他汀類藥物，包括辛伐他汀，洛伐他汀、阿托伐他汀等，均顯示出了清除衰老血管內皮細胞的作用，而普伐他汀則對衰老細胞和年輕細胞均沒有顯著影響。
其中辛伐他汀的濃度達到0.11μmol/L時，洛伐他汀達到0.33μmol/L濃度，阿托伐他汀達到1μmol/L濃度時，均能夠觀察到類似的抗衰老作用，而對年輕的血管內皮細胞影響不大。而普伐他汀則在任何分析測試濃度，對任何類別的衰老細胞和年輕細胞都沒有顯著影響，研究者認為，親水性的他汀不能穿透細胞膜，是產生這種現象的主要機理。
在這項實驗中，研究了衰老和非衰老細胞對他汀類藥物的差異反應，我們展示了包括辛伐他汀、洛伐他汀和托伐他汀在內的親脂性他汀的衰老作用。我們發現，在濃度高於0.11µM時，辛伐他汀和洛伐他汀可以消除衰老的人類血管內皮細胞。另一方面，在年輕細胞中，根據上述上述研究，在四天的治療中，在這些濃度下或高達1µM時，沒有觀察到可見的細胞死亡誘導。阿托伐他汀需要更高的濃度才能達到消除衰老細胞作用，在1μmol/L濃度時兩種類別的衰老血管內皮細胞會被清除，而這種化合物只有在具有增殖能力的年輕細胞中只有4µM的濃度和更高的濃度時才有毒性。
這項研究透過實驗表明，高濃度的親脂性他汀對於衰老血管內皮細胞具有一定的清除作用，這是否能夠帶來「恢復血管活力」的獲益，還需要更多的動物實驗和人體實驗研究，而對於研究中確認的他汀類藥物的濃度，日常常規降脂用藥形成的血漿藥物濃度，也是相對更低的，能否因為額外的血管內皮健康獲益而服用更高劑量的他汀，更高劑量的他汀會不會帶來耐受性和用藥安全性問題，會不會對血管內皮衰老細胞之外的其他人體細胞帶來毒性反應，這也是值得深入探討和進一步研究的。
總之，我們的研究證明了親脂性他汀類藥物（特別是辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀）在培養的人類內皮細胞上的清除衰老細胞能力。超過一定的濃度閾值後，這些降低膽固醇的藥物在選擇性地消除衰老細胞方面表現出明顯但有限的有效性，為解決與年齡相關的血管功能障礙提供了希望。
參考文獻：
Belakova, B.; Wedige, N.K.; Awad, E.M.; Hess, S.; Oszwald, A.; Fellner, M.; Khan, S.Y.; Resch, U.; Lipovac, M.; Šmejkal, K.; et al. Lipophilic Statins Eliminate Senescent Endothelial Cells by inducing Anoikis-Related Cell Death. Cells 2023 , 12 , 2836.
