登革熱是一種流行廣泛，危害嚴重的蚊媒傳染病，在中國的傳播媒介是白紋伊蚊。它是世界上入侵程度最高的百種生物之一，為了有效防控登革熱，科學家先研發了「以毒攻蚊」的生物殺蟲劑，又解析了白紋伊蚊的基因組，實作「轉雌為雄」…
出品：格致論道講壇
以下內容為南方醫科大學熱帶醫學研究所所長、教授陳曉光 演講實錄：
大家好，我是陳曉光，來自南方醫科大學，主要的研究方向是蚊蟲及其媒介傳染病的防控。
2021年，中國取得了一項舉世矚目的成績：消除了一種叫瘧疾的蚊媒傳染病。世界衛生組織對此給予了高度評價。
今年是2023年，又有一種蚊媒傳染病在世界上肆虐流行，大家推測今年可能是這種病流行的大年，它就是「登革熱」。
登革熱是一種廣泛流行且具有嚴重危害的蚊媒傳染病。 據統計，全世界有128個國家和地區在流行登革熱，每年有將近4億人感染，數萬人因感染死亡。因此在2019年，世界衛生組織把登革熱列為全球健康面臨的十大威脅之一。
▲1978-2017年中國大陸登革熱流行和發病情況
圖源：中國疾病預防控制中心
中國的登革熱屬於由國外輸入引起本地流行的急性傳染病，1978年首先暴發於廣東佛山。自此以後，這種病就開始在中國逐漸流行。特別是在2014年，廣東有5萬多人感染了登革熱，其中6例病人死亡。
▲2017年中國大陸登革熱分布情況
圖源：自然資源部
近年來，登革熱在中國的流行範圍逐步擴大，從廣東起始，到廣西、海南、雲南，又到福建、浙江、安徽、河南、山東，呈現一種從南向北的擴散態勢。登革熱在中國已經取代了瘧疾，成為頭號蚊媒傳染病。
城市裏傳播登革熱的蚊子正在增多
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什麽是登革熱？
登革熱是因蚊媒叮咬傳播登革病毒而引起的一種急性傳染病， 臨床上表現為起病急、頭疼、高熱、關節、骨頭酸痛，身上出現一些紅疹等。
「登革」這個名字來自於西班牙語，原意是形容西班牙貴族紈絝子弟走路裝腔作勢、扭捏作態的樣子，這種姿態和登革熱病人發病時候因肌肉關節疼痛而呈現的強迫體態相似，故而得名。
在中國，登革熱的傳播媒介是白紋伊蚊 ，又被稱為亞洲虎蚊，其中「亞洲」得名於它的原始棲息地；被稱為「虎蚊」，是因為這種蚊子的肢體上具有一些白環，看上去和老虎身上的花紋相似。除此之外，這種蚊蟲叮咬人時特別兇猛，就像老虎一樣。
白紋伊蚊最早棲息在亞洲，但是在不到50年的時間內，這種蚊蟲就從它的原始棲息地擴散到了世界各地。現在除了南極洲以外，幾乎所有大陸都分布著這種蚊蟲，因此它是世界上100種入侵程度最高的生物之一。
▲白紋伊蚊在中國的分布情況
白紋伊蚊在中國的分布非常廣泛，因此它是我們國家登革熱流行的主要傳播媒介。
為什麽登革熱在中國流行得越來越頻繁？主要原因之一是，近年來的海內外貿易、旅行等引起的人員流動，使在國外疫區感染了登革病毒的病人把這些病毒帶回到國內，再經過國內的蚊蟲叮咬傳播導致本地流行。
曾經有人問我，為什麽京津冀等北方地區沒有登革熱的本地流行？為什麽都是南方的超大城市，廣州的登革熱流行頻率和程度比深圳更嚴重？
原因很多，但其中一個可以確定的因素就是溫度 。我們實驗室曾經做過一個對比研究，讓白紋伊蚊分別在18℃、23℃、28℃、33℃的不同溫度條件下去感染登革病毒。結果顯示，溫度越高，白紋伊蚊感染和傳播登革病毒的能力就越強。如果溫度低於了某個臨界溫度，比如低於20度時，即使白紋伊蚊吸食了登革熱病人的血液，也很難感染上登革病毒，同樣也很難把病毒傳播出去。
雖然北方夏天溫度也很高，但是在夏天的下半夜，也就是黎明前夕的時候，溫度還是比較低的。我是北方人，我記得小時候到了下半夜時甚至還需要蓋上毛毯和薄被子。登革熱的媒介白紋伊蚊是一種野棲型的蚊種，會在野外環境棲息，所以下半夜的低溫就會降低白紋伊蚊感染登革病毒的機率，也會降低傳播概率。
同樣的道理，也使得深圳比廣州的登革熱流行少一些。由於深圳毗鄰大海，屬於副熱帶海洋性氣候。到了下半夜海風回吹，氣溫就會下降。
為什麽登革熱主要在城市裏流行？ 這是由於城市裏面的環境、生態、氣候、溫度等比較適合登革病毒的傳播媒介在此生長繁殖。
我們對比過已經城市化的廣州和沒有城市化的從化農村這兩個地區的白紋伊蚊數目，研究發現，城市裏面的白紋伊蚊孳生地數目多於農村，成長發育速度快於農村，蚊蟲的壽命長於農村。幾個因素累加起來，導致城市裏面媒介蚊蟲的密度高於農村，因而傳播登革熱的機率就大了很多。
▲2013-2017年北京白紋伊蚊占蚊種構成
大家可能會問，為什麽城市裏面這樣的條件適合登革熱的媒介蚊蟲生長？
首先，現代城市人的生活方式為蚊蟲提供了孳生環境。比如我們現在扔掉的快餐盒、礦泉水瓶，如果不經過適當的處理，這些盒子、瓶子就會成為登革熱媒介的孳生地。
城市裏面具有熱島效應，熱島效應會使城市內部的溫度高於農村。我們對比了廣州和從化，發現城市裏面的溫度要比農村高3-5℃。
城市裏面人口密集。密集的人口使蚊蟲更容易找到吸血物件，營養豐富了，它的壽命也就變長了。
誘蚊入甕，消滅蚊蟲
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那麽，為什麽登革熱難防難控？
登革熱是一種蚊媒傳染病，它的流行必須要具備三個因素：傳染源、傳播途徑、易感人群 。
登革熱的傳染源是登革病毒感染者。由於國內外貿易和旅遊出行日漸增多，由國外輸入的傳染源在所難免，而且還會越來越多。其次，正常人對登革病毒普遍易感，目前我們還沒有對登革熱有效的疫苗。最後，近些年來媒介蚊蟲的密度也在增加。
總之在未來的一段時期內，這三個環節都不能被完全阻斷和消滅。但是，我們可以透過防控它的媒介蚊蟲，達到防控登革熱的目的。
近些年來，我們團隊針對登革熱的傳播媒介進行了系統深入的研究，研發了一系列的防控技術和產品 。比如我們研發了「天羅地網」，一種基於互聯網的蚊蟲密度監測裝置；我們研發了「以毒攻蚊」的生物殺蟲劑；我們還研發了一種「全民皆兵」的監測蚊蟲APP。
蚊蟲屬於完全變態昆蟲，一生有4個階段。成蚊產卵入水，在水中變為幼蟲孑孓，孑孓再化為蛹，最後羽化飛離水面，成為成蚊。在這4個階段中，蚊子有3個階段都是在水體中完成的，因此處理孳生水體是防控的重要手段 。
不同蚊蟲的孳生地不同。白紋伊蚊喜歡在一些容器型的小積水中孳生，比如說輪胎水和花盆水。我們發現，這些容器積水是白紋伊蚊幼蟲生長適宜的環境，更有幼蟲生長發育所需要的營養物質，所以白紋伊蚊喜歡在這些容器積水中孳生。
我們還分析了白紋伊蚊最喜歡孳生的輪胎水和花盆水，發現其中有些細菌經常存在，並且含量比較高。於是我們進一步分析了登革熱媒介幼蟲腸道的菌群構成，發現孳生水體中的細菌在蚊子幼蟲腸道中也存在。因此，我們可以確定這些細菌是白紋伊蚊幼蟲喜歡的菜，是它們生長發育所需的營養物質。
我們進一步推測，孕蚊能透過感知孳生水體中這些細菌發出的氣味，找到適合產卵的孳生地。於是根據這個設想，我們研制出了一個能夠很好地誘引白紋伊蚊產卵的誘餌。誘使白紋伊蚊來產卵後，我們還要把它卵孵出的幼蟲殺滅掉，否則就把我們的實驗場所變成一個陽性孳生地了。
目前有一種蘇雲金芽胞桿菌可以作為有效的殺蚊幼劑，但是它的有效期比較短，只有一個星期左右。我們透過藥物緩釋技術，成功研制了一種使這種蘇雲金芽胞桿菌的有效成分緩慢釋放的長效殺蚊幼劑（Bti） 。
有了誘蚊產卵劑和長效的殺蚊幼劑，我們就建造了一個蚊蟲孳生地陷阱，透過誘引蚊蟲來產卵，並把它殺死，從而達到防控蚊蟲的目的。這種誘蚊入甕、聚而殲之的防控理念，對防控登革熱媒介提供了一種新的技術手段。
艱難獲取伊蚊的基因組
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大家知道，只有雌蚊吸血，雄蚊不吸血。那能否透過降低雌蚊的數量來減少吸血，以達到防控蚊媒傳染病登革熱的目的呢？
我們團隊正在研發一種新的生物防控技術，就是轉「雌」為「雄」 。把雌蚊變為雄蚊，從而減少族群數量，甚至使它消亡。
要達到這個目的，首先要搞清楚白紋伊蚊的性別決定機制。蚊蟲的性別決定機制可以分為兩種類別。
一種像瘧疾的傳播媒介按蚊，它的性別決定機制和我們人類相似。雄性由性染色體XY中的Y染色體決定。只有雄蚊才有Y染色體，所以它決定了雄蚊的分化。
另一種就像登革熱的傳播媒介伊蚊，雄蚊不具有Y染色體，但是有個Y片段，Y片段上有雄性決定基因，決定了雄蚊的分化。
要知道白紋伊蚊的雄性決定基因，先要搞清楚它的基因組。白紋伊蚊的基因組非常復雜，雜合度很高，由多個群體雜交雜合形成，導致解析白紋伊蚊的基因組很困難。
為了解決這個問題，我們采取了近親繁殖策略 來純化白紋伊蚊的基因組。我們將10只雌蚊和1只雄蚊放到一起進行交配，再把交配後的雌蚊分別放到不同管中讓它產卵，然後把產卵數最多的單只蚊的卵收集起來入水，孵化出幼蟲並飼養至成蚊。
之後再從這些單只雌蚊的後代成蚊中選10只雌蚊和1只雄蚊，讓它們交配。這10只雌蚊和1只雄蚊相當於一個家庭之內的兄弟姊妹，我們讓它近親結婚，透過不斷重復以上的篩選過程，來達到純化基因組的目的。
近親結婚有很多弊端，蚊蟲近親交配的後代的生命力會慢慢變弱。一般白紋伊蚊繁衍一代大概需要1到1.5個月，但是近親產生的後代繁衍一代有時候需要2個多月才能完成。
經過近兩年的努力，我們成功進行了白紋伊蚊的12代近親繁殖，終於獲得了符合要求的基因組。
接下來就要解析基因組。因為現在的測序手段還不能做到測序很長的片段，所以要把基因組打斷以後對小片段進行測序，再把這些小片段拼接到一起形成全長的基因組序列。一般測序基因組時需要達到大概60-80倍的測序量，才能夠把這些測完序的小片段拼到一起組合成一個長的基因組序列。
白紋伊蚊的基因組有一個特點，它的基因組具有很高的重復度，65%都屬於重復序列 。有許多基因中50個甚至幾百個堿基的序列幾乎完全一樣，這時我們就很難把這些序列相同的片段放在正確的地方。
為了解決這個問題，我們不得不擴大測序量。開始我們預估白紋伊蚊基因組的大小是3GB，最終一共測了690GB的序列，達到了230倍的測序深度。除此之外，我們還增加了長片段的文庫和測序，這才解決了重復度的問題。
2016年，我們團隊終於首次成功解析了白紋伊蚊的基因組。這個基因組是當時最大的蚊蟲基因組，大小是1.97GB。而我們人類的基因組大小大概是3GB，小小的蚊蟲的基因組竟能達到人類基因組2/3的大小。
基因組大了，就有許多的基因儲備。為什麽蚊蟲難以防範？因為它「船小好調頭」，可以動用基因儲備來應對自然、人類以及天敵對它的傷害。比如人類使用殺蟲劑，蚊蟲可以馬上透過基因變異，動用基因儲備來提升抗藥性，保持種族延續。
調控基因，轉雌為雄
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獲得雄蚊和雌蚊的基因組測序結果以後，我們就采用了一種基因組比對的方法。大家知道，雄蚊具有Y基因，具有Y片段，所以那些只有雄蚊具有的基因就可能是Y基因的候選基因 。
透過成千上萬個基因的篩選，我們確定了17個Y基因的候選片段，最終從中選出了1個Y基因的候選基因，並對它進行功能分析。我們采用了一種基因編輯手段，把雄蚊的這個基因剔除掉。
我們如何區別雄蚊和雌蚊呢？雄蚊頭上的觸角上有許多輪毛，看上去像一把毛刷一樣，而雌蚊沒有這樣的毛刷狀結構。
我們把雄蚊Y基因給敲除了以後，發現輪毛從雄蚊變成了雌蚊的模樣，而且生殖器也從雄蚊轉向了雌蚊。不單外部形態是這樣，內在的精巢也轉成了卵巢。由此我們成功鑒定出了白紋伊蚊的雄性決定基因。
鑒定清楚白紋伊蚊的雄性決定基因以後，我們采用了轉基因方法，把雄性決定基因轉到雌蚊的基因組內，嘗試能否把雌蚊變為雄蚊。
在顯微鏡下，我們利用顯微註射法把雄蚊決定基因註入到雌蚊的卵裏面，然後再觀察由這個卵成長發育的雌蚊是否變成了雄蚊。
其實白紋伊蚊的Y基因的表達形式有很多，並不是每種表達形式都具有雄性決定的功能。經過反復的對比測試，最後我們確定了AalNix3&4的表達形式是雌蚊變為雄蚊的鑰匙 ，有了這個基因的表達，就可以雌變雄。
經過了對3000多個蚊蟲卵的註射和分析，最終我們成功將白紋伊蚊雌蚊變性為雄蚊。
目前，我們現在正在構建一個白紋伊蚊雌變雄的高效品系。雄蚊的核型是XY。我們現在在X染色體上再來插入表達Yˊ基因，就使雄蚊的性染色體變成了YˊY這樣的核型。讓這個雄蚊再和野外的雌蚊交配，其後代的性染色體構成就是XY和XYˊ，都是雄蚊。
現在我們實驗室已經基本篩選出了這個品系，下一步再要經過大型的蚊帳試驗，如果能確定它能夠壓制和轉化野生蚊的性別，使其交配後代都變成雄蚊，將會給媒介蚊蟲的防治工作帶來一個革命性的新技術。
防控蚊子的小秘訣
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對於日常生活中的蚊蟲防控，我在這裏給大家提三條建議：
第一，我們要講究衛生，勤清除積水 。因為有積水才可能有蚊蟲的孳生，沒有積水就沒有蚊蟲。
第二，在家居範圍內，我們要安裝紗門、紗窗，睡覺時使用蚊帳。 根據我的判斷，在一定的時期之內很難徹底消滅掉這些蚊蟲，但我們可以透過一些手段讓自己的生活、工作環境內盡可能沒有蚊蟲，減少甚至杜絕蚊蟲的騷擾。
第三，如果外出旅行或者鍛煉，我們要盡可能穿一些長袖的、淺色的衣服 ，因為根據蚊蟲的視覺原理，深色的衣服更容易被蚊蟲定位。
另外我們還可以塗抹一些驅避劑 。驅避劑會讓蚊蟲找不到你或者驅趕蚊蟲，從而保護我們不受蚊蟲的吸血叮咬，也就不會感染、傳播登革熱了。
防控蚊蟲需要人人參與。最近我們實驗室研發了一種手機APP叫「一拍識蚊」 。如果你發現周圍有可疑的蚊蟲，或者發現了可疑的孳生地，你拍照上傳後，就可以透過AI自動辨識或專家辨識來判定那個蟲子是不是蚊蟲、那個地方是不是孳生地。
希望這種方法能讓我們可以透過全民參與的方式監測蚊蟲，防控蚊蟲及其傳染病——登革熱。
謝謝大家！
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