62岁的老柯看起来神清气爽，丝毫没有花甲老人的那种迟暮感。殊不知，他还是曾是一位罹患复发、难治性急性淋巴细胞白血病的患者。因为白血病化疗无效，2019年他非常幸运地参加了南方医科大学李玉华教授团队当时正在开展的肿瘤免疫治疗技术——CAR-T细胞联合肿瘤DC疫苗的临床研究，并获得治愈。目前已过去5年多，老柯回想起当年仍是对珠江医院及李玉华教授满怀感激之情。
新华社照片，白血病患儿的 「病房学校」。 新华社记者 蔡湘鑫 摄
在日前举行的第六届珠江医院CAR-T病友交流会上，类似老柯这样完全被治愈，正常回归家庭工作的患者越来越多。广东省医师协会血液科医师分会、南方医科大学血液科主任李玉华教授告诉南都记者，当前我国已批准了多款CAR-T细胞产品应用于急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的二线及二线后治疗。「临床实践中我们发现，如果我们对那些肿瘤负荷低、体能状态好并早线进行CAR-T治疗的复发难治或高危血液肿瘤患者的完全缓解率还将进一步提升。」作为血液肿瘤专家，她正汇聚全省乃至全国多中心专家的力量，力争将CAR-T这一疗效确切的抗癌手段更及时的一线治疗应用，为广大血液肿瘤患者带来更好的治疗效果。
成人急性白血病中
复发难治性患者一度缺乏有效治疗手段
白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤是血液淋巴系统常见的恶性肿瘤。儿童急性淋巴细胞白血病大多可通过化疗治愈，而成人急性淋巴细胞白血病治愈率相对较低，即使通过标准的化疗及异基因造血干细胞移植，仍然有接近一半的患者出现复发或者难治。
文前提及的老柯就是这一亚型的白血病患者，其在老家接受了两期化疗后，未能达到完全缓解，并且化疗期间出现了严重的感染，差点丧命。李玉华教授告诉南都记者，此类患者在化疗抵抗或复发后往往预后很差，生活质量极低。统计数据显示，该群体的中位生存期仅为2-6个月时间。「在CAR-T获批应用于临床前，该群体的临床治疗还非常欠缺有效的治疗手段。即便运用了医疗成本、社会成本极大的造血干细胞移植手段，其复发率风险依然较高。」
得益于CAR-T这一治疗技术的不断完善与成熟，类似老柯这样的成人白血病有了更为有效的治疗手段。他不幸患病时，李玉华教授正牵头实施CAR-T细胞用于成人白血病领域治疗的临床研究，并幸运入组该临床研究。专家团队为其进行了科学的评估和相关检查，并在不到一个月时间里完成了个性化CAR-T细胞制备、回输。
新华社照片，正在接受治疗的儿童白血病患者。 新华社记者唐奕摄
「完成回输一个来月，其间经历了一次有惊无险的高热反应期后，我的状态越来越好。」老柯告诉南都记者，随后历次随访检查，他都没有再发现那些可恶的肿瘤细胞，而整个人的状态也越来越好，迄今已经有五年多时间。
正是因为CAR-T在血液肿瘤的显著疗效，我国陆续批准了多款CAR-T产品用于治疗急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤。去年11月，我国自主研发的第一款适应症为成人急性B淋巴细胞白血病的CAR-T产品——源瑞达（纳基奥仑赛注射液）正式获得国家药品监督管理局的批准上市。至今已经在全国多家血液肿瘤中心进行较大范围的应用，越来越多的复发、难治性白血病患者正在从中获益。
精准预判疾病的走向
高危患者一线使用后疗效还将提高
李玉华教授告诉南都记者，南方医科大学珠江医院血液科团队是从2015年开始进行CAR-T的相关科研和临床实践。在将近10年的时间里，累计为超300例血液淋巴系统恶性肿瘤患者完成了CAR-T细胞治疗。不仅在应用数量和疗效上稳居华南地区前列，在全国的公立医院血液肿瘤中心也排名靠前。
「从我们的临床研究数据来看，急性B淋巴细胞白血病患者经CAR-T治疗可获得超80%的完全缓解率，如果联合我们中心独立研发的白血病疫苗，患者的缓解率可接近90%。」李玉华教授说。
该中心应用CAR-T细胞在治疗恶性淋巴瘤方面也取得了不俗的成绩。超过50%的复发难治性患者达到完全缓解。「我们这个领域的完全缓解，是指病人在接受CAR-T回输后三个月内通过骨髓检查或/和影像学检查等检测收到检测肿瘤细胞。」
从5年生存率这一恶性肿瘤治疗领域的核心治愈指标来看，经过CAR-T治疗的恶性淋巴瘤患者的该项指标目前约为40%。「这主要是因为使用的患者多位为末线（晚期）病患，如果能及早识别高危患者，并尽早使用CAR-T,那么CAR-T治疗后五年生存期有望达到80%左右。如果CAR-T用在白血病的一线巩固治疗，我们期待超80%的病人能达到治愈的状态，届时，患者可能将不用接受更高风险的异基因造血干细胞移植。」
新华社照片，正在接受治疗的美国白血病患者。 新华社/路透
也正是观察到了早期使用在复发难治性白血病、淋巴瘤临床治疗上的效果，李玉华教授目前正致力于推进其能够更为早期应用。并为推动CAR-T早期应用建立一套科学的评估体系。「比如通过特定的基因检测手段发现某些特定高危的基因突变，再比如通过对淋巴瘤的直径、体积，患者传统治疗效果早期评估等多项指标来预判疾病的未来走向。只要是复发概率高就建议尽早用上CAR-T，有望大大提高疗效。」李玉华教授团队在实践观察到的病例发现，不少患者甚至可以在患病后度假似的实现完全缓解，身边的亲友甚至不知道他、她（患者）罹患过死亡率极高的血液肿瘤。
治疗期度劫似的炎症因子风暴
现在已越来越少，越来越可控
CAR-T能够被人们熟知，离不开12年前全球首例接受CAR-T治疗，并成功治愈白血病的小患者Emily。至今，这个曾多次复发且一度濒死的重症患者，已经连续无癌存活超过10年以上。但在其试验性应用CAR-T治疗白血病期间，药物对其免疫系统的充分调动也一度带来了另一大副反应——疯狂的全身炎症因子风暴。持续高热一度要了小姑娘的命。
直到现在，CAR-T治疗期间仍有一定概率发生全身炎症因子风暴，比如文前提及的老柯，在回输后遭遇的持续性高热就是典型代表。但随着临床实践的不断经验总结，类似严重的炎症因子风暴发生概率已经下降到了10%-20%甚至以下，而且越来越可控。「至少我们中心超300例应用病例中，因炎症因子风暴造成悲剧性结果的概率极低。」
李玉华教授告诉南都记者，CAR-T目前在血液淋巴系统的非实体恶性肿瘤治疗领域的效果是愈发确切的。而且其作为「广谱抗癌药物」，在不少实体恶性肿瘤的临床研究上也得到了突破。「比如恶性脑胶质瘤，在运用了CAR-T后的有效率明显提高。」
现在困扰CAR-T在临床应用的最主要瓶颈在于价格，其个性化制备的过程确实存在较高的技术成本，现阶段应用CAR-T的患者，大多都是商业保险在承担高昂的治疗费用。「好消息是越来越多的国产同类产品在推进上市前的临床试验，除了单一靶点的CAR-T，双靶点CAR-T产品也将陆续上市。」
而随着CAR-T产品的竞争更趋激烈，这一代价高昂却更有效治疗方式的可及性也将大大加强，让更多患者、家庭受益。
采写：南都记者 王道斌
