作为近年来生物医药领域的新赛道之一，小核酸药物（XOC）以核酸为靶标，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。下面，让我们走进张江药谷，看看国内小核酸偶联药物的早期入局者——迦进生物医药（上海）有限公司（以下简称「迦进生物」）的故事。
率先入局，落地张江
小核酸药物研制始于1987年，2000年后迎来第一波浪潮。「经过这十几年的发展，核酸药物完成跨越式发展，解决了肝脏递送问题，驶入发展的快车道。」迦进生物联合创始人COO张雪峰介绍道。
但小核酸的肝外递送仍是一个难题。「小核酸偶联药物结合了ADC药物和小核酸药物的优点，可实现非肝靶向递送。」张雪峰介绍。与化学药物和单抗药物相比，小核酸药物可以靶向不可成药的靶点并基于DNA序列互补的方式进行设计，使其在新药开发方面具有很高的成功率；在这个基础上，小核酸偶联药物利用具有生物靶向性的抗体或者是多肽分子，把小核酸药物更精准、更高效地递送到特定的组织和器官中。
此外，小核酸偶联药物同时规避了传统抗体-药物偶联物（ADC）药物因为毒素的偶然释放带来的风险，具备广阔的发展空间。
2021年11月，Avidity Biosciences的小核酸抗体偶联药物（AOC）首次进入临床研究，为AOC领域释放出积极信号。张雪峰与同为清华大学生物系的校友吴昊（现任迦进生物创始人&CEO）敏锐地意识到这一技术变革已经到来，迦进生物由此诞生。
很快，一支专业团队便组建完成，多数成员来自清华大学和国内外知名的生物医药公司，在从0到1和抗体偶联药物开发领域有丰富的实践经验。
创新发展，新锐加持
做出满足临床需求的创新小核酸偶联药物，成为了迦进生物的目标。
虽有方向，却没有现成的道路可走。药物偶联方式有随机偶联和定点偶联两类，影响着药物抗体偶联比（DAR）和均一性以及药物的活性、耐受性、稳定性。相对于随机偶联，定点偶联因其DAR值更易控制，产出的ADC药物均一性好，已成为偶联方法的研发趋势。
历经持续的创新攻关，迦进生物成功研发了「定点偶联」工艺，基于自主研发的偶联技术和化学连接子（Linker），开发的小核酸偶联药物在收率、纯度、均一性以及体内/外活性方面比「随机偶联」工艺开发的药物实现了大规模的提升。
「例如，在偶联的收率上，以前随机偶联只能实现20%到30%的产物，70%左右产物都会被抛弃和浪费，我们的定点偶联方式将产率和收率进一步提高到70%以上。」张雪峰表示。
推进临床，谋划未来
一年过去，一件具有成就感的事情也即将到来。经过团队的不懈努力，首条管线CGB3002有望在今年进入到临床试验阶段。
CGB3002是迦进生物依托于其自主研发的新一代核酸药物肝外靶向递送平台开发针对阿尔茨海默病（AD）的创新药物。
作为一种神经退行性疾病，AD普遍存在于老年人群中，其不仅会影响病人的思维、记忆和独立性，可能还会促使患者四肢全面性瘫痪，从而导致其长期处于卧床状态。
张雪峰介绍，CGB3002可以通过血脑屏障这一载体主动向中枢神经系统递送药物。和国内外其他竞品相比，CGB3002分子量更小、更易表达、有着更低的免疫原性以及更低的成本和更好的工艺。
此外，迦进生物的入脑多肽-Brainferry平台也有机会辅助包括小核酸在内的大分子药物突破血脑屏障，为更广泛的神经退行性疾病的治疗带来变革。
「我们将争取在小核酸偶联药物领域发出‘中国最强音’，体现中国的创新能力，这也是我们给自己立下的目标和愿景。」张雪峰坚定地说道。
