登革热是一种流行广泛，危害严重的蚊媒传染病，在我国的传播媒介是白纹伊蚊。它是世界上入侵程度最高的百种生物之一，为了有效防控登革热，科学家先研发了「以毒攻蚊」的生物杀虫剂，又解析了白纹伊蚊的基因组，实现「转雌为雄」…
出品：格致论道讲坛
以下内容为南方医科大学热带医学研究所所长、教授陈晓光 演讲实录：
大家好，我是陈晓光，来自南方医科大学，主要的研究方向是蚊虫及其媒介传染病的防控。
2021年，中国取得了一项举世瞩目的成绩：消除了一种叫疟疾的蚊媒传染病。世界卫生组织对此给予了高度评价。
今年是2023年，又有一种蚊媒传染病在世界上肆虐流行，大家推测今年可能是这种病流行的大年，它就是「登革热」。
登革热是一种广泛流行且具有严重危害的蚊媒传染病。 据统计，全世界有128个国家和地区在流行登革热，每年有将近4亿人感染，数万人因感染死亡。因此在2019年，世界卫生组织把登革热列为全球健康面临的十大威胁之一。
▲1978-2017年中国大陆登革热流行和发病情况
图源：中国疾病预防控制中心
我国的登革热属于由国外输入引起本地流行的急性传染病，1978年首先暴发于广东佛山。自此以后，这种病就开始在我国逐渐流行。特别是在2014年，广东有5万多人感染了登革热，其中6例病人死亡。
▲2017年中国大陆登革热分布情况
图源：自然资源部
近年来，登革热在我国的流行范围逐步扩大，从广东起始，到广西、海南、云南，又到福建、浙江、安徽、河南、山东，呈现一种从南向北的扩散态势。登革热在我国已经取代了疟疾，成为头号蚊媒传染病。
城市里传播登革热的蚊子正在增多
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什么是登革热？
登革热是因蚊媒叮咬传播登革病毒而引起的一种急性传染病， 临床上表现为起病急、头疼、高热、关节、骨头酸痛，身上出现一些红疹等。
「登革」这个名字来自于西班牙语，原意是形容西班牙贵族纨绔子弟走路装腔作势、扭捏作态的样子，这种姿态和登革热病人发病时候因肌肉关节疼痛而呈现的强迫体态相似，故而得名。
在我国，登革热的传播媒介是白纹伊蚊 ，又被称为亚洲虎蚊，其中「亚洲」得名于它的原始栖息地；被称为「虎蚊」，是因为这种蚊子的肢体上具有一些白环，看上去和老虎身上的花纹相似。除此之外，这种蚊虫叮咬人时特别凶猛，就像老虎一样。
白纹伊蚊最早栖息在亚洲，但是在不到50年的时间内，这种蚊虫就从它的原始栖息地扩散到了世界各地。现在除了南极洲以外，几乎所有大陆都分布着这种蚊虫，因此它是世界上100种入侵程度最高的生物之一。
▲白纹伊蚊在我国的分布情况
白纹伊蚊在我国的分布非常广泛，因此它是我们国家登革热流行的主要传播媒介。
为什么登革热在我国流行得越来越频繁？主要原因之一是，近年来的海内外贸易、旅行等引起的人员流动，使在国外疫区感染了登革病毒的病人把这些病毒带回到国内，再经过国内的蚊虫叮咬传播导致本地流行。
曾经有人问我，为什么京津冀等北方地区没有登革热的本地流行？为什么都是南方的超大城市，广州的登革热流行频率和程度比深圳更严重？
原因很多，但其中一个可以确定的因素就是温度 。我们实验室曾经做过一个对比研究，让白纹伊蚊分别在18℃、23℃、28℃、33℃的不同温度条件下去感染登革病毒。结果显示，温度越高，白纹伊蚊感染和传播登革病毒的能力就越强。如果温度低于了某个临界温度，比如低于20度时，即使白纹伊蚊吸食了登革热病人的血液，也很难感染上登革病毒，同样也很难把病毒传播出去。
虽然北方夏天温度也很高，但是在夏天的下半夜，也就是黎明前夕的时候，温度还是比较低的。我是北方人，我记得小时候到了下半夜时甚至还需要盖上毛毯和薄被子。登革热的媒介白纹伊蚊是一种野栖型的蚊种，会在野外环境栖息，所以下半夜的低温就会降低白纹伊蚊感染登革病毒的几率，也会降低传播概率。
同样的道理，也使得深圳比广州的登革热流行少一些。由于深圳毗邻大海，属于亚热带海洋性气候。到了下半夜海风回吹，气温就会下降。
为什么登革热主要在城市里流行？ 这是由于城市里面的环境、生态、气候、温度等比较适合登革病毒的传播媒介在此生长繁殖。
我们对比过已经城市化的广州和没有城市化的从化农村这两个地区的白纹伊蚊数目，研究发现，城市里面的白纹伊蚊孳生地数目多于农村，成长发育速度快于农村，蚊虫的寿命长于农村。几个因素累加起来，导致城市里面媒介蚊虫的密度高于农村，因而传播登革热的几率就大了很多。
▲2013-2017年北京白纹伊蚊占蚊种构成
大家可能会问，为什么城市里面这样的条件适合登革热的媒介蚊虫生长？
首先，现代城市人的生活方式为蚊虫提供了孳生环境。比如我们现在扔掉的快餐盒、矿泉水瓶，如果不经过适当的处理，这些盒子、瓶子就会成为登革热媒介的孳生地。
城市里面具有热岛效应，热岛效应会使城市内部的温度高于农村。我们对比了广州和从化，发现城市里面的温度要比农村高3-5℃。
城市里面人口密集。密集的人口使蚊虫更容易找到吸血对象，营养丰富了，它的寿命也就变长了。
诱蚊入瓮，消灭蚊虫
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那么，为什么登革热难防难控？
登革热是一种蚊媒传染病，它的流行必须要具备三个因素：传染源、传播途径、易感人群 。
登革热的传染源是登革病毒感染者。由于国内外贸易和旅游出行日渐增多，由国外输入的传染源在所难免，而且还会越来越多。其次，正常人对登革病毒普遍易感，目前我们还没有对登革热有效的疫苗。最后，近些年来媒介蚊虫的密度也在增加。
总之在未来的一段时期内，这三个环节都不能被完全阻断和消灭。但是，我们可以通过防控它的媒介蚊虫，达到防控登革热的目的。
近些年来，我们团队针对登革热的传播媒介进行了系统深入的研究，研发了一系列的防控技术和产品 。比如我们研发了「天罗地网」，一种基于互联网的蚊虫密度监测装置；我们研发了「以毒攻蚊」的生物杀虫剂；我们还研发了一种「全民皆兵」的监测蚊虫APP。
蚊虫属于完全变态昆虫，一生有4个阶段。成蚊产卵入水，在水中变为幼虫孑孓，孑孓再化为蛹，最后羽化飞离水面，成为成蚊。在这4个阶段中，蚊子有3个阶段都是在水体中完成的，因此处理孳生水体是防控的重要手段 。
不同蚊虫的孳生地不同。白纹伊蚊喜欢在一些容器型的小积水中孳生，比如说轮胎水和花盆水。我们发现，这些容器积水是白纹伊蚊幼虫生长适宜的环境，更有幼虫生长发育所需要的营养物质，所以白纹伊蚊喜欢在这些容器积水中孳生。
我们还分析了白纹伊蚊最喜欢孳生的轮胎水和花盆水，发现其中有些细菌经常存在，并且含量比较高。于是我们进一步分析了登革热媒介幼虫肠道的菌群构成，发现孳生水体中的细菌在蚊子幼虫肠道中也存在。因此，我们可以确定这些细菌是白纹伊蚊幼虫喜欢的菜，是它们生长发育所需的营养物质。
我们进一步推测，孕蚊能通过感知孳生水体中这些细菌发出的气味，找到适合产卵的孳生地。于是根据这个设想，我们研制出了一个能够很好地诱引白纹伊蚊产卵的诱饵。诱使白纹伊蚊来产卵后，我们还要把它卵孵出的幼虫杀灭掉，否则就把我们的实验场所变成一个阳性孳生地了。
目前有一种苏云金芽胞杆菌可以作为有效的杀蚊幼剂，但是它的有效期比较短，只有一个星期左右。我们通过药物缓释技术，成功研制了一种使这种苏云金芽胞杆菌的有效成分缓慢释放的长效杀蚊幼剂（Bti） 。
有了诱蚊产卵剂和长效的杀蚊幼剂，我们就建造了一个蚊虫孳生地陷阱，通过诱引蚊虫来产卵，并把它杀死，从而达到防控蚊虫的目的。这种诱蚊入瓮、聚而歼之的防控理念，对防控登革热媒介提供了一种新的技术手段。
艰难获取伊蚊的基因组
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大家知道，只有雌蚊吸血，雄蚊不吸血。那能否通过降低雌蚊的数量来减少吸血，以达到防控蚊媒传染病登革热的目的呢？
我们团队正在研发一种新的生物防控技术，就是转「雌」为「雄」 。把雌蚊变为雄蚊，从而减少种群数量，甚至使它消亡。
要达到这个目的，首先要搞清楚白纹伊蚊的性别决定机制。蚊虫的性别决定机制可以分为两种类型。
一种像疟疾的传播媒介按蚊，它的性别决定机制和我们人类相似。雄性由性染色体XY中的Y染色体决定。只有雄蚊才有Y染色体，所以它决定了雄蚊的分化。
另一种就像登革热的传播媒介伊蚊，雄蚊不具有Y染色体，但是有个Y片段，Y片段上有雄性决定基因，决定了雄蚊的分化。
要知道白纹伊蚊的雄性决定基因，先要搞清楚它的基因组。白纹伊蚊的基因组非常复杂，杂合度很高，由多个群体杂交杂合形成，导致解析白纹伊蚊的基因组很困难。
为了解决这个问题，我们采取了近亲繁殖策略 来纯化白纹伊蚊的基因组。我们将10只雌蚊和1只雄蚊放到一起进行交配，再把交配后的雌蚊分别放到不同管中让它产卵，然后把产卵数最多的单只蚊的卵收集起来入水，孵化出幼虫并饲养至成蚊。
之后再从这些单只雌蚊的后代成蚊中选10只雌蚊和1只雄蚊，让它们交配。这10只雌蚊和1只雄蚊相当于一个家庭之内的兄弟姊妹，我们让它近亲结婚，通过不断重复以上的筛选过程，来达到纯化基因组的目的。
近亲结婚有很多弊端，蚊虫近亲交配的后代的生命力会慢慢变弱。一般白纹伊蚊繁衍一代大概需要1到1.5个月，但是近亲产生的后代繁衍一代有时候需要2个多月才能完成。
经过近两年的努力，我们成功进行了白纹伊蚊的12代近亲繁殖，终于获得了符合要求的基因组。
接下来就要解析基因组。因为现在的测序手段还不能做到测序很长的片段，所以要把基因组打断以后对小片段进行测序，再把这些小片段拼接到一起形成全长的基因组序列。一般测序基因组时需要达到大概60-80倍的测序量，才能够把这些测完序的小片段拼到一起组合成一个长的基因组序列。
白纹伊蚊的基因组有一个特点，它的基因组具有很高的重复度，65%都属于重复序列 。有许多基因中50个甚至几百个碱基的序列几乎完全一样，这时我们就很难把这些序列相同的片段放在正确的地方。
为了解决这个问题，我们不得不扩大测序量。开始我们预估白纹伊蚊基因组的大小是3GB，最终一共测了690GB的序列，达到了230倍的测序深度。除此之外，我们还增加了长片段的文库和测序，这才解决了重复度的问题。
2016年，我们团队终于首次成功解析了白纹伊蚊的基因组。这个基因组是当时最大的蚊虫基因组，大小是1.97GB。而我们人类的基因组大小大概是3GB，小小的蚊虫的基因组竟能达到人类基因组2/3的大小。
基因组大了，就有许多的基因储备。为什么蚊虫难以防范？因为它「船小好调头」，可以动用基因储备来应对自然、人类以及天敌对它的伤害。比如人类使用杀虫剂，蚊虫可以马上通过基因变异，动用基因储备来提升抗药性，保持种族延续。
调控基因，转雌为雄
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获得雄蚊和雌蚊的基因组测序结果以后，我们就采用了一种基因组比对的方法。大家知道，雄蚊具有Y基因，具有Y片段，所以那些只有雄蚊具有的基因就可能是Y基因的候选基因 。
通过成千上万个基因的筛选，我们确定了17个Y基因的候选片段，最终从中选出了1个Y基因的候选基因，并对它进行功能分析。我们采用了一种基因编辑手段，把雄蚊的这个基因敲除掉。
我们如何区别雄蚊和雌蚊呢？雄蚊头上的触角上有许多轮毛，看上去像一把毛刷一样，而雌蚊没有这样的毛刷状结构。
我们把雄蚊Y基因给敲除了以后，发现轮毛从雄蚊变成了雌蚊的模样，而且生殖器也从雄蚊转向了雌蚊。不单外部形态是这样，内在的精巢也转成了卵巢。由此我们成功鉴定出了白纹伊蚊的雄性决定基因。
鉴定清楚白纹伊蚊的雄性决定基因以后，我们采用了转基因方法，把雄性决定基因转到雌蚊的基因组内，尝试能否把雌蚊变为雄蚊。
在显微镜下，我们利用显微注射法把雄蚊决定基因注入到雌蚊的卵里面，然后再观察由这个卵成长发育的雌蚊是否变成了雄蚊。
其实白纹伊蚊的Y基因的表达形式有很多，并不是每种表达形式都具有雄性决定的功能。经过反复的对比测试，最后我们确定了AalNix3&4的表达形式是雌蚊变为雄蚊的钥匙 ，有了这个基因的表达，就可以雌变雄。
经过了对3000多个蚊虫卵的注射和分析，最终我们成功将白纹伊蚊雌蚊变性为雄蚊。
目前，我们现在正在构建一个白纹伊蚊雌变雄的高效品系。雄蚊的核型是XY。我们现在在X染色体上再来插入表达Yˊ基因，就使雄蚊的性染色体变成了YˊY这样的核型。让这个雄蚊再和野外的雌蚊交配，其后代的性染色体构成就是XY和XYˊ，都是雄蚊。
现在我们实验室已经基本筛选出了这个品系，下一步再要经过大型的蚊帐试验，如果能确定它能够压制和转化野生蚊的性别，使其交配后代都变成雄蚊，将会给媒介蚊虫的防治工作带来一个革命性的新技术。
防控蚊子的小秘诀
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对于日常生活中的蚊虫防控，我在这里给大家提三条建议：
第一，我们要讲究卫生，勤清除积水 。因为有积水才可能有蚊虫的孳生，没有积水就没有蚊虫。
第二，在家居范围内，我们要安装纱门、纱窗，睡觉时使用蚊帐。 根据我的判断，在一定的时期之内很难彻底消灭掉这些蚊虫，但我们可以通过一些手段让自己的生活、工作环境内尽可能没有蚊虫，减少甚至杜绝蚊虫的骚扰。
第三，如果外出旅行或者锻炼，我们要尽可能穿一些长袖的、浅色的衣服 ，因为根据蚊虫的视觉原理，深色的衣服更容易被蚊虫定位。
另外我们还可以涂抹一些驱避剂 。驱避剂会让蚊虫找不到你或者驱赶蚊虫，从而保护我们不受蚊虫的吸血叮咬，也就不会感染、传播登革热了。
防控蚊虫需要人人参与。最近我们实验室研发了一种手机APP叫「一拍识蚊」 。如果你发现周围有可疑的蚊虫，或者发现了可疑的孳生地，你拍照上传后，就可以通过AI自动识别或专家识别来判定那个虫子是不是蚊虫、那个地方是不是孳生地。
希望这种方法能让我们可以通过全民参与的方式监测蚊虫，防控蚊虫及其传染病——登革热。
谢谢大家！
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