在抗日戰爭中，以宜昌為中心的鄂西地區，正處於當時的中國第五戰區和第九戰區的結合部，國民政府軍事委員會將長江兩岸劃為第六戰區，向東可威脅占據宜昌的侵華日軍，直趨武漢。向西又可憑借著三峽之險，阻擋日軍的前進步伐。
1943年4月中旬，日軍為了發動對鄂西地區的進攻，開始大量調集兵力，日軍第11軍司令官橫山勇抽調了約10萬人集結在宜昌、枝江、彌陀寺、藕池口和華容一帶地區，日軍航空部隊也集中240余架各型飛機，在漢口、荊門等地配合地面部隊的進攻。
中國軍隊兵力部署
中國第六戰區代理司令長官孫連仲針對日軍的集結調動，沿著長江防線及縱深地區加強了軍事部署：
第29集團軍防守安鄉至公安一線的以南地區；
第10集團軍防守公安至枝江一線的以南地區；
江防軍防守宜都經宜昌至平善壩、石牌一線以南的地區；
第75軍、第77軍和第59軍固守三遊洞、轉鬥灣一線；
中國空軍4個大隊和美國空軍第14航空隊（陳納德飛虎隊）的165架各型飛機協助作戰。
5月4日晚上，日軍第11軍司令官橫山勇下達總攻的命令，他們兵分四路由藕池口、石首、華容三地區向中國軍隊駐守的陣地發起了淩厲攻勢。
中國守軍利用諸多的河堤、高地築成步兵和炮兵的野戰工事，進行頑強抵抗，讓日軍感覺到了「戰鬥一開始即十分苦」。
孫連仲
中國軍隊第73軍暫編第5師是1939年6月由湖南保安第1團至第5團合編而成，缺乏戰場上的作戰經驗，在代理師長彭士量的親自督戰下，這群湘西子弟兵殊死抵抗了日軍三天三夜。
中國軍隊第15師45團負責堅守南縣以北40裏的麓湖山陣地，團長陳涉藩率領部隊奮力抗擊，但也付出了非常慘重的傷亡代價。
就在最為緊急得時刻，陳涉藩激勵戰士們說道：「軍人當與陣地共存亡，余率部當戰至最後一人，最後一彈。」
說完，陳涉藩團長親自率領特務排英勇殺敵，日軍以猛烈的炮火進行反擊，營長李亞安以及大部份將士在戰鬥中壯烈犧牲。
鄂西會戰經要圖
經過兩天的激戰，中國軍隊第15師的傷亡已經達到了四分之三，第77師也是死傷過半，安鄉、南縣已處於被日軍半包圍的危險境地。
為了先行殲滅從藕池口方面企圖深入的敵人，第六戰區代理司令長官孫連仲按照預定計劃，電令第29集團軍和第10集團軍堅守和組織反擊，同時電令江防軍抽調出第86軍的第67師，以及第18軍的兩個團配合策應作戰。
然而，5月6日，蔣介石下達的一道命令，叫停了孫連仲制定的這一作戰計劃。
萬般無奈之下，孫連仲只好收回之前發出的作戰命令，這樣一來，第六戰區不能抽調沿江防線的部隊進行策應，根本無法遏制住日軍的攻勢。
橫山勇率領的日軍第11軍以南北夾擊的作戰方法，攻占了安鄉、南縣，達到了第一階段的作戰目的，中國守軍只好向洞庭湖南岸撤退。
5月12日晨，日軍開始實施第二階段的作戰，橫山勇部署了兩個師團的兵力與位於公安、松滋地區的中國軍隊第10集團軍展開決戰。
日軍第3師團首先由東港向中國守軍第10集團軍第87軍第11師駐守的白洋堤、汪家嘴陣地進攻。
12日傍晚，日軍第13師團在猛烈的炮火掩護下，強渡長江，與在枝江鎮、石牌之間的中國守軍第94軍第55師展開了激戰。
中國軍隊
晚上20時，日軍第3師團在飛機的支援下，突破了白洋堤陣地，並乘勢向西急速前進。與此同時，日軍野溝支隊也從董市西南強渡至長江南岸，攻占了洋溪，中國軍隊第10集團軍面臨著被日軍南北夾擊的危險。
盡管第十集團軍在番號上仍有5個師和1個團，但實際的兵力僅剩下了三分之一，戰鬥力大幅減弱，已經沒有辦法有效地阻擊日軍。
六天後，第十集團軍被迫後撤。
5月18日拂曉，日軍占領了松滋，完成了第二階段的作戰任務，為透過公安、松滋及其以南的丘陵地帶，進入西部山區作好準備。
雖然日軍在地面戰場上不可阻擋，但在空中戰場上，中國空軍和美國第14航空隊給了日軍重重的一擊。他們利用主戰場附近的梁山機場和恩施機場，對日軍發起了空中攻擊，有力地配合了第六戰區中國地面部隊的作戰。
5月19日，中國空軍和美國第14航空隊飛機攜帶大量炸彈，從梁山機場起飛，越過長江三峽，出現在了枝江茶園寺上空，向日軍的集結地扔下了一顆又一顆炸彈，這也是中美聯合空軍首次聯合作戰。
中國人民的抗日戰爭得到世界所有愛好和平、正義的國家和人民、國際組織以及各種反法西斯力量的同情和支持，自珍珠港事件之後，美國政府正式派出空軍來華參戰，不少在戰鬥中受傷的美軍飛行員被中國的老百姓救助。
隨後，中美聯合空軍轟炸機在驅逐機的掩護下，再次襲擊了枝江、洋溪附近長江中的日軍軍艦和日軍第13師團渡江點及其補給基地。
憤怒的日軍為了徹底擊潰中國守軍江防軍部隊，迅速實施了第三階段的作戰。
5月21日清晨，日軍第3師團和第13師團兵分三路，向著王家畈、曾家坪等處陣地發起進攻。
第二天晚上，日軍第3師團順利渡過了漁洋河，並占領了聶家河和磨市，日軍第13師團則占領了漁洋關及其附近地區。
5月23日，日軍第39師團、第3師團和第13師團集中了全部主力，繼續向中國軍隊第十集團軍及江防軍正面展開全線攻擊。
5月24日，日軍第39師團進抵西流溪，第3師團攻占長陽，第13師團攻占都鎮灣，各部均到達清江南北兩岸的地區時，日軍控制於宜昌地區的野地大隊，也由宜昌長江南岸橋頭堡地區向西進攻。
第三階段的作戰中，日軍在清江兩岸和石牌一線聚集了兵力6萬余人，橫山勇親自奔赴宜昌坐鎮指揮，日軍大本營的參謀長杉山元此時也親臨漢口，實地觀察日軍對於宜昌的攻擊。
影視劇中的第六戰區江防司令部
由此可以看出，這次作戰絕不僅僅是日軍打通長江水道的一次奪船行動，而是企圖進攻四川的一次實戰演練。
日軍占領宜昌後，石牌便成為拱衛國民黨戰時陪都重慶的第一道門戶，戰略地位極為重要，一旦石牌失守，國民政府很可能又要重蹈搬遷陪都的覆轍。
而在鄂西戰役中，石牌戰役也成為了關鍵轉折點。
5月28日，日軍第3師團和第39師團開始向石牌推進，並向中國軍隊駐守的第一道防線南林坡陣地發起攻擊。
石牌保衛戰中，一方誌在必得，一方拼命死守，當日軍企圖迂回竄到距離三鬥坪有50多裏的伏牛山時，江防軍第1師師長胡璉下令：「守軍不再後退一步，誓與石牌要塞共存亡。」
5月31日，石牌保衛戰進入到了最為關鍵的時刻，中美聯合空軍機群不停地飛臨石牌上空，與日軍的飛機展開激烈的空戰。
陳納德飛虎隊
就在這一天，中美聯合空軍轟炸了荊州和宜昌兩地的日軍飛機場，擊落日軍飛機23架、擊傷8架，還造成了大量的日軍士兵傷亡。
不過，中美聯合空軍對日軍的轟炸，很快就引來了日軍的報復。
日軍空軍第90戰隊的8架「九九」式轟炸機突然襲擊中美聯合空軍的四川梁山基地，共炸毀了20余架「P-40」戰鬥機。
中國軍隊第74軍和第29集團軍在中美聯合空軍的支援下，先後攻破暖水街、三家廠、新安，並進逼至公安地區附近。而江防軍的正面進攻也十分順利，日軍久久不能攻下石牌，還造成了戰鬥中減員7000余人，無奈之下，橫山勇只好被迫下達了撤退的命令，戰場上的形勢發生了逆轉。
6月1日，日軍第3師團、第39師團、第58師團等各一部從石牌陣地的正面敗退，在宜昌江邊強渡時，遭到了中國軍隊的猛烈轟炸掃射，日軍死亡的人馬輜重，幾乎漂滿了整個江面。
6月3日，中國追擊部隊迫近宜昌城郊時，炸毀了日軍的渡河工具，並連夜襲擊了日軍第13師團的司令部，中國江防軍完全恢復了戰前的態勢。
從6月8日起，中國軍隊接連收復了宜昌、枝江，長江南岸的日軍從沙市和石首附近渡江，全部撤退到了長江北岸。
至6月20日，長江以南及濱湖地區的日軍全部被殲滅，中國軍隊的全線陣地都恢復到戰鬥以前的態勢，鄂西戰役正式結束。
鄂西戰役歷時了一個多月的時間，中國第六戰區以10個軍的兵力，依托要塞工事和憑借長江天險，抗擊日軍5個師團和1個旅團的進攻，挫敗了日軍的進攻銳勢。
